Přeskočit na obsah

Průlomová genová terapie cystické fibrózy

Před 40 lety umírali postižení nejpozději do mladé dospělosti, častěji v dětském věku. Onemocnění má charakter multiorgánového postižení. Je sice nevyléčitelné, ale stále více a lépe léčitelné s postupným zlepšováním kvality a prodlužováním délky života nemocných.

Prognóza závisí na včasné diagnostice, multioborovém léčebném přístupu s využitím nejnovějších poznatků i zkušeností. Komplexní léčba je zaměřená na péči o dobrou průchodnost dýchacích cest, na péči o přiměřenou nutrici, na zvládání infekce a zánětu a na soustavné vyhledávání a léčbu komplikací. Nejnovější terapeutické trendy směřují ke kauzální léčbě na principu ovlivnění exprese defektního proteinu zodpovědného za patologické složení sekretů exokrinních žláz. Projevy CF jsou způsobeny mutacemi, které vedou k nedostatečné nebo defektní funkci transmembránového regulátoru vodivosti iontového kanálu (CFTR), který je normálně přítomen v epiteliálních membránách.

Přestože jde o multiorgánové onemocnění, k nejzávažnějším komplikacím patří postižení plic a dýchacích cest, které nezřídka vede k jedinému možnému řešení – nikoli vyléčení – transplantaci plic. Druhým závažným problémem je nutrice.

V dýchacích cestách při CF vede porucha transportu iontů chloridovými kanály na apikální membráně buněk v hlenových žlázách k produkci vazkého hlenu, důsledkem je porucha mukociliární clearance, obstrukce dýchacích cest hlenem, který je ideální živnou půdou pro bakterie, infekce pak vede k rozvoji zánětu, čímž se roztáčí bludný kruh destrukce plicní tkáně. Nemocní CF mohou mít plíce osídleny bakteriemi specifickými pouze pro takto nemocné (Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia).

U 85 % nemocných je opět v důsledku poruchy transportu iontů chloridovými kanály insuficientní zevně sekretorická činnost pankreatu. Pacienti proto neprospívají, nepřibývají na hmotnosti, ačkoli většinou hodně jedí, a mívají objemné mastné stolice. Deset až 15 % novorozenců s CF se rodí s mekoniovým ileem. Některé děti trpí na prolapsy rekta. Recidivující pankreatitida je častá hlavně u nemocných se zachovalou, tedy suficientní zevně sekretorickou funkcí pankreatu. Pot nemocných CF je výrazně slanější než pot zdravých, obsahuje až 5× více solí.

Nová léčba na genovém základě

Průlomem v terapii CF je genová terapie. Kromě standardních postupů symptomatické léčby cystické fibrózy byly doposud schváleny dva typy modulátorů CFTR. Prvním z nich je ivakaftor (schválen 2012), který napomáhá zprůchodnění (rozšíření) kanálku CFTR na povrch buněk a dva korektory (lumakaftor a tezakaftor), které zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Monoterapie těmito přípravky neprokázala účinnost u pacientů s homozygotní CFTR (Phe508del), která se vyskytuje u přibližně dvou třetin pacientů s cystickou fibrózou.

Kombinovaná léčba třemi přípravky VX-659, tezacaftorem a ivacaftorem zlepšila klinický nález plicních funkcí ve dvou klinických studiích fáze III, jejichž výsledky byly nyní publikovány v časopise The New England Journal of Medicine. Hodnotily účinnost, bezpečnost a transport chloridových iontů výše uvedené trojkombinace u nositelů mutace Phe508del CFTR. Kombinace léků vykázala ve studii dobý profil bezpečnosti a snášenlivosti. Významným pozitivním výsledkem je zlepšení plicních funkcí (FEV1). Již po 29 dnech došlo ke zlepšení FEV1 o 13,3 procentních bodů (p < 0,001) u mutace Phe508-MF. U nemocných s mutací Phe508del-Phe-508del vedlo přidání VX-659 k stávající léčbě tezacaftorem-ivacaftorem k dalšímu zlepšení FEV1 o dalších9,7 procentních bodů predikované hodnoty. Současně se snížila četnost doprovodných příznaků jako jsou infekce, kašel a dušnost.

Tyto výsledky dávají pohledu na prognózu CF zcela nové rozměry. Samozřejmě, že užitek z takové nové léčby budou mít hlavně nemocní, kteří mají co nejméně pokročilých orgánových změn. V těchto souvislostech je jistě zřejmé, jak důležitá je včasná diagnóza a komplexní léčebný přístup.

Zdroj:

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1807119

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1811996?query=recirc_curatedRelated_article

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Máme se bát chřipky?

29. 11. 2021

Máme se bát chřipky? Pod tímto názvem se 22. listopadu 2021 konal seminář organizovaný Medical Tribune v pražském ILF. Tématy byly onemocnění…