Přeskočit na obsah

Průlomová genová terapie cystické fibrózy

Před 40 lety umírali postižení nejpozději do mladé dospělosti, častěji v dětském věku. Onemocnění má charakter multiorgánového postižení. Je sice nevyléčitelné, ale stále více a lépe léčitelné s postupným zlepšováním kvality a prodlužováním délky života nemocných.

Prognóza závisí na včasné diagnostice, multioborovém léčebném přístupu s využitím nejnovějších poznatků i zkušeností. Komplexní léčba je zaměřená na péči o dobrou průchodnost dýchacích cest, na péči o přiměřenou nutrici, na zvládání infekce a zánětu a na soustavné vyhledávání a léčbu komplikací. Nejnovější terapeutické trendy směřují ke kauzální léčbě na principu ovlivnění exprese defektního proteinu zodpovědného za patologické složení sekretů exokrinních žláz. Projevy CF jsou způsobeny mutacemi, které vedou k nedostatečné nebo defektní funkci transmembránového regulátoru vodivosti iontového kanálu (CFTR), který je normálně přítomen v epiteliálních membránách.

Přestože jde o multiorgánové onemocnění, k nejzávažnějším komplikacím patří postižení plic a dýchacích cest, které nezřídka vede k jedinému možnému řešení – nikoli vyléčení – transplantaci plic. Druhým závažným problémem je nutrice.

V dýchacích cestách při CF vede porucha transportu iontů chloridovými kanály na apikální membráně buněk v hlenových žlázách k produkci vazkého hlenu, důsledkem je porucha mukociliární clearance, obstrukce dýchacích cest hlenem, který je ideální živnou půdou pro bakterie, infekce pak vede k rozvoji zánětu, čímž se roztáčí bludný kruh destrukce plicní tkáně. Nemocní CF mohou mít plíce osídleny bakteriemi specifickými pouze pro takto nemocné (Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia).

U 85 % nemocných je opět v důsledku poruchy transportu iontů chloridovými kanály insuficientní zevně sekretorická činnost pankreatu. Pacienti proto neprospívají, nepřibývají na hmotnosti, ačkoli většinou hodně jedí, a mívají objemné mastné stolice. Deset až 15 % novorozenců s CF se rodí s mekoniovým ileem. Některé děti trpí na prolapsy rekta. Recidivující pankreatitida je častá hlavně u nemocných se zachovalou, tedy suficientní zevně sekretorickou funkcí pankreatu. Pot nemocných CF je výrazně slanější než pot zdravých, obsahuje až 5× více solí.

Nová léčba na genovém základě

Průlomem v terapii CF je genová terapie. Kromě standardních postupů symptomatické léčby cystické fibrózy byly doposud schváleny dva typy modulátorů CFTR. Prvním z nich je ivakaftor (schválen 2012), který napomáhá zprůchodnění (rozšíření) kanálku CFTR na povrch buněk a dva korektory (lumakaftor a tezakaftor), které zvyšují množství proteinu CFTR na buněčném povrchu. Monoterapie těmito přípravky neprokázala účinnost u pacientů s homozygotní CFTR (Phe508del), která se vyskytuje u přibližně dvou třetin pacientů s cystickou fibrózou.

Kombinovaná léčba třemi přípravky VX-659, tezacaftorem a ivacaftorem zlepšila klinický nález plicních funkcí ve dvou klinických studiích fáze III, jejichž výsledky byly nyní publikovány v časopise The New England Journal of Medicine. Hodnotily účinnost, bezpečnost a transport chloridových iontů výše uvedené trojkombinace u nositelů mutace Phe508del CFTR. Kombinace léků vykázala ve studii dobý profil bezpečnosti a snášenlivosti. Významným pozitivním výsledkem je zlepšení plicních funkcí (FEV1). Již po 29 dnech došlo ke zlepšení FEV1 o 13,3 procentních bodů (p < 0,001) u mutace Phe508-MF. U nemocných s mutací Phe508del-Phe-508del vedlo přidání VX-659 k stávající léčbě tezacaftorem-ivacaftorem k dalšímu zlepšení FEV1 o dalších9,7 procentních bodů predikované hodnoty. Současně se snížila četnost doprovodných příznaků jako jsou infekce, kašel a dušnost.

Tyto výsledky dávají pohledu na prognózu CF zcela nové rozměry. Samozřejmě, že užitek z takové nové léčby budou mít hlavně nemocní, kteří mají co nejméně pokročilých orgánových změn. V těchto souvislostech je jistě zřejmé, jak důležitá je včasná diagnóza a komplexní léčebný přístup.

Zdroj:

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1807119

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1811996?query=recirc_curatedRelated_article

Zdroj: MT

Sdílejte článek

Doporučené

Robotických výkonů bude přibývat

28. 2. 2024

Otcem myšlenky založit ve Fakultní Thomayerově nemocnici v Praze multioborové centrum robotické chirurgie je přednosta Urologické kliniky 3. LF UK a…

Proč mají dětští psychiatři tolik práce?

27. 2. 2024

Je důvodem současného přetížení dětských psychiatrů nárůst těžkých případů, nebo spíše chybějící mezičlánky zajišťující včasnou a odbornou péčí o…