Látalová: Psychiatrické dopady virových infekcí netryskají pouze ze společenské izolace

Přednostka Kliniky psychiatrie Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc prof. MUDr. Klára Látalová, Ph.D., popisuje psychiatrické problémy pacientů s postcovidovým syndromem.

• Co vás přivedlo k tomu, že jste se začala zabývat pacienty s postcovidovými psychickými potížemi?

S kolegy jsme již delší dobu tušili, že COVID‑19 může mít následky i v podobě, která se se týká našeho oboru, a nyní se to potvrzuje. K této úvaze nás přimělo několik okolností: konzultace pro nepříbuzné obory v rámci Fakultní nemocnice Olomouc a respekt, který máme vůči virovým infekcím. Jak se ukázalo, ten je společný s neurology.

• Jaká jsou vaše zjištění?

Myslím, že je užitečné sdělit, že COVID‑19 devastuje naše sociální vazby. Kontraintuitivním nálezem však je, že toto infekční onemocnění může zasáhnout a také někdy zasahuje mozek, což se projevuje neurologickými i psychickými potížemi. Intenzivisté, pneumologové, farmakologové už vědí své. Gastroenterologové nakonec taky.

• Nyní tedy neuropsychiatři…

Ano, neuropsychiatři tuší, že za téměř každou psychopatologií – ne‑li za každou – stojí změny v CNS, které jsou více či méně zobrazitelné, měřitelné, celkově nějak detekovatelné. To, že je zatím neumíme dostatečně zobrazit, stanovovat biomarkery, rutinně a levně provádět tak jako v jiných medicínských oborech vyšetření, která by byla nabíledni, neznamená, že psychiatrické dopady virových infekcí tryskají pouze ze společenské izolace a zpřetrhání jemného přediva společenských vazeb. Vezměte to z neurobiologického konce. V oddíle Review and Education vysoce respektovaného JAMA bylo publikováno sdělení How COVID‑19 Affects the Brain. U některých pacientů se vyskytuje anosmie, kognitivní a pozornostní deficity, nově mohou vznikat úzkost, poruchy nálady ve smyslu deprese, psychotické ataky, suicidiální chování.

• Slyšel jsem v té souvislosti pojem „mlha na mozku“…

Existuje nemalý díl pacientů, kteří i řadu měsíců po prokazatelné infekci a jejím úspěšném odeznění trpí příznaky, které lze skutečně označit jako „brain fog“. Mlha na mozku je spjata s přímým zasažením CNS. Po odeznění infekce se nekoná dokonalá úzdrava, řada pacientů – přesnější odhady zatím nemáme – je zasažena nejen primárně respiračně a gastroenterologicky, ale také chronifikovaněji neurologicko‑psychiatricky. Tedy nejméně šest měsíců po odeznění zvládnutého onemocnění.

• Kolik pacientů má mlhu na mozku?

To se zatím přesně nedá říci. Celosvětově má COVID‑19 za následek více než 120 milionů případů a 2,6 milionu úmrtí. Respirační a gastrointestinální příznaky jsou doprovázeny nebo následovány příznaky neuropsychiatrickými.

• Je tento fenomén závislý na respiračních problémech COVID‑19?

Zřejmě se jedná o nezávislý jev, který nemá primárně co do činění s objektivní dechovou insuficiencí a pocitem smrtelné tísně. Naznačeno je poškození mozku. Sledování prováděné v Německu a Velké Británii zjistilo, že neuropsychiatrické příznaky po COVID‑19 byly u 20 až 70 procent pacientů, a to u mladých dospělých, a přetrvávaly měsíce po vyřešení respiračních příznaků. S jednostranným kauzálním vztahem zřejmě nelze vystačit.

• Jak k „mlze“ dochází?

Předpoklady jsou takové, že vstupem přes receptory enzymu konvertujícího angiotensin druhého typu může SARS‑CoV‑2 poškodit endoteliální buňky, což vede k zánětu, trombům a poškození mozku. Volně psychiatricky řečeno k dočasnému psychoorganickému poškození. Systémový zánět navíc vede ke snížení monoaminů a trofických faktorů a aktivaci mikroglií, které vedou ke zvýšení glutamátu a N‑methyl‑d‑aspartátu (NMDA) a excitotoxicitě. Tyto drobné inzulty vyvolávají nový nástup nebo opětovné zhoršení již existujících neuropsychiatrických příznaků anebo jejich vznik.

• Napadá virus mozek?

Na tak přímou otázku lze odpovědět ano, může to udělat. Je známo, že SARS‑CoV‑2 proniká do olfaktorické sliznice a negativně ovlivňuje schopnost rozeznávat, může do mozku migrovat z cribriformní desky podél čichového traktu nebo vagovými nebo trigeminálními cestami. SARS‑CoV‑2 může projít hematoencefalickou bariérou, protože zánětlivé cytokinázy indukují nestabilitu této bariéry, nebo prostřednictvím monocytů. U některých pacientů se může dostat do mozkových tkáňových cirkumventrikulárních orgánů, což jsou specializované struktury ve stěně mozkových komor se senzorickou a sekretorickou funkcí, které se významně účastní neuroendokrinních interakcí. Cirkumventrikulární orgány jsou místem, v němž je zeslabena hematoencefalická bariéra střední linie kolem třetí a čtvrté komory, je to oblast důležitá pro snímání signálů o obsahu krve a mozkomíšního moku. Virová RNA byla detekována reverzní transkripcí – kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí v reálném čase v oblastech cirkumventrikulárních orgánů, které řídí emetické reakce na toxiny. Protein SARS‑CoV‑2 byl nalezen v mozkovém vaskulárním endotelu, ale ne v neuronech nebo gliích. Detekce virové RNA může představovat kontaminaci cévního systému měkkých mozkových plen, pia mater, arachnoidey a Virchowova–Robinova prostoru. Histopatologická analýza celého lidského mozku ukázala přítomnost mikrogliálních uzlin a zvýšenou neurofagii (fagocytózu neuronů), které byly spojeny s řídkou lymfocytární infiltrací v mozkovém kmeni, méně často pak v kůře a limbických strukturách. Zatímco ageuzie, nevolnost a zvracení mohou souviset s cirkumventrikulárními orgány a invazí viru do mozkového kmene, jiné krátkodobé a dlouhodobé neuropsychiatrické potíže jsou pravděpodobněji způsobeny neurozánětem a hypoxií. Zapojení mozkového kmene do této kaskády může vysvětlovat přetrvávající dysbalance autonomního nervového systému a úzkostné potíže.

• Aktivace cytokinů a mikroglií vede k neurotoxicitě?

Bylo hlášeno, že u pacientů s těžkou infekcí COVID‑19 došlo k silné cytokinové bouři se zvýšenými sérovými koncentracemi prozánětlivých cytokinů, včetně interleukinů (IL) 1, IL‑6, IL‑10 a tumor necrosis faktoru alfa (TNFα). TNFα může v důsledku poškození indukovaného cytokiny přímo prostupovat hematoencefalickou bariérou. Pokud se tak stane, aktivují se cytokiny, mikroglie a astrocyty. Kromě fagocyty poškozené mikroglie dochází k vylučování zánětlivých mediátorů, včetně glutamátu, kyseliny chinolinové, interleukinů, proteinů komplementu a TNFα. Glutamát a upregulace NMDA receptorů může vyvolat neuroplastické změny, poruchy učení, změnu zpracování paměti, halucinace i noční můry.

• Co způsobuje zvýšený zánět?

Aktivuje enzym indoleamindioxygenázu, který metabolizuje tryptofan na kynurenin více než na serotonin. Snížené uvolňování neurotransmiterů bylo prokázáno u pacientů léčených interferonem alfa, kteří vykazovali zvýšenou absorpci pozitronové emisní fluorodopy 18F a snížený obrat v nucleus caudatus a putamen, což souviselo s depresí a závažností únavy. Podobně imunoterapie založená na interferonu nebo interleukinech může vyvolat depresi. Zánět vede k oslabení neurotransmise monoaminů, anhedonii, negativním příznakům, kognitivním potížím, neurovegetativním příznakům, poruchám nálady ve smyslu deprese i sebevražednému chování. Tyto příznaky špatně reagují na běžná antidepresiva.

U osob, které se pokusily o sebevraždu a trpěly depresivní epizodou, zjistily studie zvýšené koncentrace plazmatického kynureninu, vysoké koncentrace IL‑1 a IL‑6 v krvi, v mozkomíšním moku a zvýšené sérové koncentrace C‑reaktivního proteinu související s koncentracemi glutamátu v mozku. Koncentrace TNFα a IL‑6 mohou být laboratorním prodromem depresivních příznaků a negativních příznaků u osob s rizikem psychózy. Vyšší IL‑6 koreluje s menším objemem hipokampu. Eliminovaná signalizace IL‑1β snižuje hipokampální neurogenezi a zvyšuje apoptózu u savců. Počet sebevražd s významným depresivním stavem zvýšil zánětlivé markery a snížil markery neurogeneze v posmrtném hipokampu. Neurozánět proto může přispívat k patogenezi neuropsychiatrických poruch, snižovat tok neurotransmiterů, funkci neurotrofických faktorů a zvyšovat excitotoxicitu.

• Má neurozánět vztah s krevním srážením?

Kaskáda pravděpodobně začíná vstupem viru do endotelových buněk mozkové vaskulatury Prostřednictvím neutrofilů, makrofágů, produkce trombinu a komplementárních drah dochází k tvorbě mikrotrombů. Pitevní nálezy mozků napadených virem COVID‑19 ukazují makro‑ a mikrohypoxické/ischemické poškození a mikroinfarkty. Kaskáda komplementu navíc zprostředkovává synaptické prořezávání mikrogliemi po virových infekcích. Proto mohou být neuropsychiatrické poruchy po COVID‑19 výsledkem mikrotraumat a poškození neuronů.

• Jaké jsou příznaky?

Liší se v závislosti na regionech poškozeného mozku. Mechanismy poškození mozku COVID‑19 mohou přeměnit ty, které se podílejí na traumatickém poranění mozku, kde kombinace prozánětlivého stavu a mikrovaskulárního poranění vede k neuronální ztrátě. Pochopení buněčných a molekulárních aspektů mozku COVID‑19 by mohlo směřovat k léčebným intervencím ke snížení dlouhodobých neuropsychiatrických důsledků. Intervence by teoreticky mohly zahrnovat antagonisty cytokinů (etanercept, infliximab), receptor NMDA (ketamin), TNFα a protizánětlivé látky dráhy (kyselina acetylsalicylová, celekoxib) a modulátory dráhy kynureninu (minocyklin).

• Jaké jsou poslední zprávy?

Skupina autorů kolem Maxime Taquet publikovala v dubnu 2021 přehled, ve kterém prezentovala sérii případů neurologických a neuropsychiatrických poruch během akutního onemocnění COVID‑19. Co je však z našeho pohledu zajímavější, a potvrzuje to naše klinická pozorování, našli elektronické zdravotní záznamy psychiatrických následků nejméně za tři měsíce po diagnóze COVID‑ 19, kde se uvádělo zvýšené riziko úzkosti a poruch nálady a demence po COVID‑19. Autoři uvádějí, že důsledky všech dostupných důkazů COVID‑19 byly silně spojeny se zvýšeným rizikem neurologických a psychiatrických poruch během šesti měsíců po stanovení diagnózy. Přesnější odhady zatím chybějí, ale podobné zprávy lze zaznamenat i jinde.

• Co se tedy dá dělat, co by problémy pacientů zmírnilo?

Zmírnění dlouhodobých kognitivních, emočních a behaviorálních následků po COVID‑19 by snížilo výskyt nemoci. Neuropatologie COVID‑19 může sloužit jako model pro dešifrování neurodegenerativních procesů souvisejících s neurozáněty i u jiných onemocnění mozku a iniciovat vývoj nových léčebných strategií. Pro psychiatry se tak otevírá tušené pole nového výzkumu.