Reflexe posledních deseti let v problematice RS

Léčba roztroušené sklerózy je asi nejrychleji se rozvíjející oblastí neurologie. Bohužel roste nejen spektrum léčebných modalit, ale také počet pacientů – a úměrně tomu scházejí peníze. Jak se s tím vyrovnávají čeští lékaři, popisuje prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc.

Co jsme měli k dispozici před deseti lety? V roce 2004 byly v ČR k dispozici všechny biologické léky pro RS registrované mezi lety 1993–1996: interferon beta (INFβ) i glatiramer acetát (GA). Kritéria úhrady této léčby byla a stále jsou v porovnání s vyspělými státy, kde jsou respektována SPC přípravků, diskriminační. Pacienti mohou být léčeni jen tehdy, když se aktivita jejich choroby projeví alespoň dvěma akutními atakami za rok nebo třemi za dva roky (na západ od našich hranic jsou to dvě ataky za dva roky). Přesto se nám dařil nárůst léčených pacientů přibližně o 18 % ročně. Pokud pacienti z léčby dostatečně neprofitovali, nebyla jiná možnost než jim nabídnout pulzní léčbu cytostatiky (cyklofosfamidem nebo mitoxantronem). Vzhledem k tomu, že dvě třetiny pacientů s RS jsou ženy, z nichž přinejmenším polovina je ve věku, kdy mohou otěhotnět, rezervovala se tato léčba většinou až pro pokročilejší stadia choroby. Dnes víme, že jde o stadia imunosupresí v podstatě neovlivnitelná, takže řada pacientů byla zatížena v porovnání s malým benefitem neúměrně vysokými riziky. Zpětný pohled na toto období také ukazuje, že velká část pacientů byla dlouhodobě léčena kortikosteroidy. Zčásti proto, že lékaři považovali za neetické, že většina pacientů „nedosáhla“ na biologickou léčbu. Snažili se RS ovlivnit podobně jako jiná autoimunitní onemocnění, ať už samotnými kortikoidy, nebo jejich kombinací s azathioprinem, u něhož lze efekt na snížení počtu relapsů i ovlivnění parametrů na MR menšími studiemi prokázat, dokonce s podobnou mírou efektu jako u INFβ.

Když interferon nestačí…

Bylo zřejmé, že nutně potřebujeme efektivnější léky než INFβ a GA. Koncem roku 2004 byl zkráceným procesem registrace uveden v USA na trh natalizumab, a to již po prvním roce klinické studie fáze III. Šlo o první monoklonální protilátku v neurologii. Na studii se významnou měrou poprvé v historii podílela i centra pro RS z ČR. Unikátní mechanismus účinku – blokování adhezivních molekul na lymfocytech, kterým je tak bráněno v přestupu přes hematoencefalickou bariéru do tkáně CNS – vedl k dvojnásobnému efektu na výskyt relapsů oproti INFβ či GA.

Bohužel hned v roce 2005 přišla zpráva, že se u dvou pacientů, kteří byli léčeni natalizumabem více než dva roky, vyskytla progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Nebylo tehdy jasné, jaký je vztah k natalizumabu a k dalším okolnostem. Všechny studie byly zastaveny, byl identifikován další pacient s PML ve studii testující natalizumab u Crohnovy choroby. Tyto události spustily nebývalou aktivitu ve výzkumu JC viru zodpovědného za vznik PML. V té době neexistovaly validované testy pro zjišťování protilátek proti JCV, takže nebyla známa ani skutečná prevalence séropozitivity mezi pacienty s RS či zdravou populací. Dnes víme, že 50–60 % dospělých je nositelem viru, který zřejmě přežívá v archetypální podobě (divoký virus) v ledvinách a kostní dřeni. Pouze po mutaci, k níž může přispět předchozí expozice imunosupresivům (ale i další, zatím neznámé vlivy), se stává virus encefalitogenním, je transportován do CNS, kde se množí v astrocytech a oligodendrocytech, rozpouští bílou hmotu a vede ke smrti nebo těžkému postižení pacienta. PML byla do té doby známa především z oblasti onkologie a AIDS. Dnes však víme, že specifický zásah do funkce imunitního systému při užití biologické léčby může snížit schopnost imunitního dohledu ve tkáni CNS a vést k rozvoji PML. Na základě zkušenosti u RS byl validován spolehlivý test k detekci protilátek proti JCV. V současné době je ověřováno, zda množství protilátek může pomoci v predikci rizika léčeného pacienta. Bezpečná je samozřejmě léčba JCV negativních pacientů. Protože u 1–3 % pacientů ročně dochází k sérokonverzi, opakuje se dnes testování protilátek každého půl roku. Tato vyšetření jsou součástí farmakovigilančních opatření, protože od znovuzavedení léčby natalizumabem v r. 2006 onemocnělo PML kolem 400 pacientů, z toho 23 % s fatálním výsledkem (z celkového počtu 118 000 léčených). Monitoraci pacientů léčených tímto zatím nejúčinnějším lékem pro RS, který jako jediný v klinické praxi prokázal schopnost dlouhodobě i zlepšit u části pacientů jejich neurologický nález, je věnována velká pozornost, protože se ukázalo, že časná (MR) detekce PML může vést nejen k přežití pacienta, ale i k lepšímu výsledku této jinak tragické infekce. Ale to už jsme v roce 2013.

Posun k časné léčbě narazil na ekonomické restrikce

Konec roku 2005 přinesl v ČR v léčbě RS ekonomické restrikce, které vedly ke zpomalení nárůstu léčených pacientů zvláště v roce 2006. A to vše v době, kdy v EU a USA byla umožněna na základě klinických studií léčba RS od jejích prvních klinických příznaků. Ukázalo se totiž, že doba ztracená čekáním na další ataku a pozdější zahájení léčby je dobou, kdy se zakládá nevratné poškození CNS. Konzervativní postoj (léčím až pacienta s těžším průběhem choroby) se začal měnit v progresivní postoj (čas je axon). Tomuto trendu se přizpůsobila i diagnostická kritéria choroby. McDonaldova kritéria z r. 2001 byla revidována v r. 2005 a znovu v r. 2010. Přibylo mnoho poznatků z oblasti MR, které dnes umožňují uzavřít diagnózu RS u mnoha pacientů již z první MR, pokud se zároveň použije gadolinium. Léčbu tak není pro diagnostickou nejistotu třeba oddalovat.

Českým pacientům byla tato včasná léčba nedostupná až do r. 2009. Tento medicínský lapsus byl zčásti vyplněn díky dohodě akademické obce s výrobcem interferonu beta a společné organizaci studie SET, která umožnila zahájit do r. 2009 léčbu u 220 nově diagnostikovaných pacientů. Tato skupina představuje unikátní možnost dlouhodobě sledovat prediktivní faktory vývoje nemoci, a to především díky užití jednotného MR protokolu. Zdá se, že v budoucnu bude možné určit závažnější průběh choroby dříve, než pacient dosáhne určitého stupně invalidity. Cílem studie je najít cestu, jak léčebně ovlivnit průběh RS u těchto více ohrožených pacientů. Blížíme se tak teoreticky deklarované personalizované medicíně.

Ve skutečnosti se však potýkáme hlavně s problémy úhrady, limitací prostředků a nepropojeností zdravotnického a sociálního sektoru. Abychom zjistili, jak je RS závažná ve svém socioekonomickém dopadu, uspořádali jsme rozsáhlou průřezovou studii (u 902 pacientů) zaměřenou na celkové náklady u pacientů v různých stadiích RS. Ukázalo se jasně, že stadia závažné invalidity, kdy pacient již není schopen pracovat, je odkázán na péči rodiny nebo sociálních zařízení, jsou stadia nejnákladnější, vysoce přesahující nákladnost časnějších stadií, v nichž je pacient léčen biologickou léčbou. Ověřili jsme tak, že ačkoli jsou značné rozdíly v nákladech na zdravotní péči v ČR a ve vyspělejších zemích, tento trend jde napříč různě silnými ekonomikami. Vyplatí se tedy investovat do účinné a časné léčby, a to i v ekonomicky slabších zemích.

Dosavadní léky první linie (INFβ, GA) jsou injekční. Přes svou celkovou bezpečnost mohou vést ke kožním nežádoucím účinkům a dosažení adherence pacienta k léčebnému režimu není jednoduché. Potřeba orálních léků byla tedy nezanedbatelná. Až v r. 2010 byl registrován první orální lék v nové éře léčiv pro RS, fingolimod. Jeho mechanismus účinku je nový, je modulátorem sfingosin‑1 fosfátových (S1P) receptorů. Zadržuje v uzlinách lymfocyty, mezi nimi i ty, které se podílejí na aktivitě RS (paměťové autoagresivní). Jeho efekt na výskyt relapsů je více než o polovinu vyšší, než je tomu u prvoliniové léčby. S1P receptory jsou však na řadě tkání těla, nejen na lymfocytech. Důležitý je jejich výskyt na převodním srdečním systému, proto je u pacienta nutno při zahájení léčby monitorovat jeho kardiální funkce a nezahajovat terapii tam, kde je přítomen AV blok či dysrytmie a léky navozující bradykardii.

Dalším nebezpečím mohou být herpetické infekce. Ve studiích se objevilo několik případů generalizace. Pacienti bez protilátek proti VZV nemohou léčbu zahájit. Tento lék se zdá mít kromě imunomodulačního efektu také efekt neuroprotektivní. Ve studiích byl poprvé jasně prokázán vliv na zpomalení vývoje mozkové atrofie u léčených pacientů s RS. Českým pacientům byl tento lék zpřístupněn v roce 2011. Registrace se poprvé liší mezi USA a Evropou (a zdá se, že tento folklor bude pokračovat, ačkoli registrace probíhá na základě stejných klinických studií, podobně je to nyní s dimethylfumarátem a alemtuzumabem). V USA a ve Švýcarsku (a také v Austrálii) lze fingolimod užít v první linii léčby, v ostatních evropských státech ve stejné indikaci jako natalizumab, čili jako lék druhé volby (eskalační režim). Ztrácí se tím možnost porovnávat zkušenosti v jednotlivých zemích v dlouhodobém horizontu.

A ten je u RS klíčový. Skandinávské země si pro sledování vývoje choroby a možnosti plánování prostředků na léčbu a sociální pomoc nemocným vytvořily registry už v 50. letech 20. století. Registry a databáze se dnes stávají klíčovými. Nelze očekávat od farmaceutických firem, že budou schopny sledovat pacienty léčené jednotlivými preparáty neomezenou dobu. Pro registraci jsou zásadní výsledky dvouletých studií. Jak však ukázal případ natalizumabu, vzácné vedlejší účinky se mohou objevit až po této době. Je tedy snaha co nejvíce pacientů zařadit do registrů, které povede akademická obec dlouhodobě. V mnoha státech Evropy jsou tyto registry financovány státem, který chápe, že z nich získává neocenitelná data (skandinávské země, Francie apod.) Největší databází (v současné době obsahuje data více než 20 000 pacientů) je MSBase v Royal Melbourne Hospital v Austrálii. Mnoho pacientů je sledováno od prvních příznaků choroby. Vědecké poznatky, které lze statistickým zpracováním dat z takové databáze vytěžit, nelze získat jinak. Pro nás nejzávažnějším výstupem z MSBase je důsledek oddálení léčby u RS. Je nejzávažnějším prediktorem disability. To lze samozřejmě přeložit i do ekonomických dat. Krátkozraké „šetření“ nákladů tím, že některým pacientům neumožníme léčbu, vede pouze k nárůstu nákladů sociálních.

Léčba RS je odvětví, které se v neurologii vyvíjí nejrychleji. Pacienti se tedy brzy dočkají dalších léků, což je zvláště důležité pro ty, kteří neodpovídají dostatečně na léky, které máme nyní k dispozici, nebo u nichž jsou kontraindikovány. Z orálních léků je to pro první linii teriflunomid a dimethylfumarát. Z ekonomických důvodů se bude opět lišit dostupnost u nás a v zahraničí. Pro aktivní RS je to alemtuzumab, další monoklonální protilátka s potenciálem dlouhodobé stabilizace choroby po ukončení druhého cyklu léčby. Další dvě monoklonální protilátky, daclizumab a ocrelizumab, se blíží ukončení III. fáze klinického zkoušení.

Tento pokrok je umožněn poznatky v imunologii a patogenezi RS. I když animální model RS, experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE), není zcela srovnatelná s RS, současné možnosti studovat transgenní a knockoutovaná zvířata umožňují porozumět funkci jednotlivých molekul v autoimunitním postižení CNS. Zdaleka ne všechny léky jsou vyvíjeny na základě těchto poznatků (mnohé jsou odvozeny z náhodných zkušeností nebo z jiných autoimunitních onemocnění), ale např. natalizumab prošel přesně tímto učebnicovým vývojem od studia hematoencefalické bariéry přes myší EAE až k pacientovi s RS.

Novinky v symptomatické léčbě

I v symptomatické léčbě se poslední dekáda dočkala dvou novinek, které byly dlouho zkoumány. V některých zemích je již registrována definovaná směs kanabinoidů (tetrahydrokanabinolu a kanabidiolu) k ovlivnění spasticity u RS; pro zlepšení chůze je registrován fampridin, forma 4‑amidopyridinu s pozvolným uvolňováním. Fampridin zlepšuje vedení demyelinizovaným nervovým vláknem vlivem na draslíkové kanály. Asi u jedné třetiny pacientů zrychluje chůzi asi o 25 %. Pro ovlivnění spastického močového měchýře lze použít botulotoxin a zvýšit tak jímací kapacitu močového měchýře.

Epidemiologické studie u RS jasně ukázaly pozitivní vliv vitaminu D. Jeho nedostatek souvisí s vyšší prevalencí choroby, vitamin D předchází i vzniku akutních atak. Možnost suplementace (včetně podávání v těhotenství) se ukazuje jako první možný ovlivnitelný faktor v prevenci této invalidizující nemoci. Dalším ovlivnitelným faktorem se jeví kouření – dvě třetiny diagnostikovaných pacientů jsou aktivní či pasivní kuřáci. Kouření během RS zhoršuje vývoj invalidity i MR parametry nemoci včetně vývoje mozkové atrofie. Souvislost EBV je nyní také zřejmá, jde však zřejmě o faktor zatím nikoli preventabilní.

Na kvalitu života pacienta má významný vliv míra ochoty pečovat o svoji kondici fyzickou i psychickou. Soustavná psychoterapie je schopna ovlivnit vznik aktivních ložisek na MRI – ukazuje se tak praktický dopad psychoneuroimunologických dějů na život a zdraví člověka.

Pozdní stadia nemoci neumíme ovlivnit

Bohužel stále neumíme ovlivnit pozdní stadia choroby s těžkou invaliditou. Můžeme jen doufat, že s použitím včasné léčby od počátku nemoci bude možno velkou část pacientů ušetřit těžkých stadií invalidity. To však bude záviset na praktické dostupnosti léčby. Během posledních deseti let jsme zažili několik vln nedostupnosti léčby i pro pacienty splňující diskriminační úhradová pravidla. Podařilo se však dosáhnout povinnosti úhrady léčby pro nově diagnostikované pacienty, a to do čtyř týdnů od stanovení diagnózy.

V posledních deseti letech se zlepšil diagnostický proces u RS, podařilo se dosáhnout možnosti léčby od samého klinického začátku nemoci, zlepšily se možnosti eskalace léčby a objevily se první náznaky, že bude možno zasáhnout i preventivně proti této nemoci invalidizující mladé nemocné.

Zdroj: MT