Remise u revmatoidní artritidy - náročný, ale dosažitelný cíl

Úlohy přednášejících se ujali odborníci z pražského Revmatologického ústavu. Prvním z nich byl prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., jenž se ve svém obecněji zaměřeném sdělení soustředil na základní strategie léčby, konkrétně na nový koncept nazvaný Treat to Target (T2T). Iniciátorem tohoto aktuálního paradigmatu je nezávislá akademická iniciativa, za níž stálo 20 předních odborníků s dlouholetou zkušeností s léčbou revmatoidní artritidy.

"Nový přístup kodifikuje princip intenzivní terapie a zcela převrací dosavadní terapeutickou pyramidu, kdy ti nejhorší pacienti dostávali tu nejlepší léčbu," uvedl prof. Pavelka. Zmínil tři aspekty, které vůbec takovou změnu umožňují. "Za prvé máme dnes již dostatek důkazů, že časná léčba má smysl - u etablované choroby přes veškerou naši snahu zůstává reziduální poškození, které již není reversibilní," řekl.

Druhou podmínku tvoří pokroky ve farmakoterapii. "Biologické léky jsou klinicky mnohem účinnější než tradiční syntetické DMARDs (léky modifikující průběh choroby). Kromě klinické účinnosti výrazně zpomalují až zastavují rentgenovou progresi. Remise se tak stala dosažitelným cílem." Třetím předpokladem jsou pak v praxi použitelné nástroje pro hodnocení aktivity a progrese revmatoidní artritidy.

"Máme nyní k dispozici validované složené indexy, jež nám umožňují monitorovat efekt léčby." Jak už název konceptu napovídá, jeho hlavním znakem je směřování terapie k jasnému cíli. "Z jiných oborů medicíny víme, že arbitrární stanovení terapeutického cíle vedlo k měřitelnému zlepšení prognózy pacientů. Příkladem může být glykovaný hemoglobin, LDL cholesterol nebo krevní tlak. Takový jednoznačně stanovitelný cílový parametr nám v revmatologii chybí, což ale neznamená, že bychom na jeho definici měli rezignovat. "

Revmatoidní artritida je onemocněním se značnou interindividuální variabilitou. U jednotlivých pacientů se liší rychlostí progrese, charakterem nemoci, odpovědí na léčbu i dopadem choroby na kvalitu života. Přesto podle konceptu Treat tu Target je jasným cílem remise, stav nízké klinické aktivity - DAS (28) < 32 - pak může být cílem alternativním, zvláště u etablované chronické nemoci.

Pokud tohoto cíle není dosaženo, je nutné léčbu adjustovat. "K této úpravě by mělo dojít zpočátku po měsíci, později po třech měsících. Není přitom důležité jen cíle dosáhnout, ale udržet jej," uvedl prof. Pavelka. Základním předpokladem úspěchu je systematické měření aktivity choroby. "Validizovaných skórovacích systémů, jež k tomu můžeme použít, je řada. Vždy je nutné, aby obsahovaly hodnocení kloubů. U nás se zdá, že se nejvíce v praxi uplatňuje škála DAS (28).

Přibývá lékařů, pro něž je denně používaným nástrojem. Sledování aktivity onemocnění má přímý význam pro prognózu nemocných. Viděli jsme to například ve studii TICORA, kde pacientům byla nabídnuta tatáž terapie, pokud jde o škálu léků. Jedno rameno však podléhalo rutinnímu managementu, druhé intenzivnímu. Ve větvi, kde byl systematicky sledován DAS, byly dosaženy signifikantně lepší výsledky, a to včetně RTG progrese."

Poněkud problematické je, zda se lékaři mají spokojit pouze s klinickou remisí, která je definována jako absence symptomů, anebo se zaměřit na její potvrzení zobrazovacími metodami. "V praxi často vidíme, že když pacienta bez příznaků vyšetříme sonograficky nebo prostřednictvím magnetické rezonance, zobrazovací metody potvrdí přetrvávající aktivitu nemoci. Zde je nutné ještě pracovat na obecně přijatelném konsensu." Určitou otevřenou otázkou také zůstává, že panel expertů se při práci na tomto konceptu nezabýval finančními aspekty léčby.

Proč je dobré míti registr

Mezi kontrolovanými klinickými studiemi a reálným světem praktické medicíny může být významný rozdíl. U biologické terapie v revmatologii, konkrétně pak u přípravku adalimumab, potvrzují klinické registry výsledky konzistentní s registračními studiemi. Na symposiu o tom hovořil prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. Adalimumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka inhibující tumor necrosis factor (TNF).

V léčbě revmatoidní artritidy se uplatňuje v kombinaci (zpravidla s methotrexatem) nebo jako monoterapie. "U tohoto léku je prokázána redukce příznaků a projevů onemocnění, inhibice RTG progrese i zlepšení fyzických funkcí," uvedl prof. Vencovský. Efekt adalimumabu byl potvrzen jak u "DMARDs naivních" pacientů, tak u nemocných s trvale aktivní revmatoidní artritidou, kde tradiční či biologické DMARDs selhaly.

V této souvislosti zmínil prof. Vencovský několik studií, jež k těmto závěrům vedly. Jednou z prvních takových prací byla studie ARMADA, která porovnávala adalimumab v kombinaci s methotrexatem oproti methotrexatu samotnému. "Přidání adalimumabu k methotrexatu vedlo k signifikantnímu a rychlému zlepšení symptomů onemocnění podle ACR 20 a ACR 50 v porovnání se skupinou léčenou methotrexatem.

"Tato studie tako mimo jiné potvrdila optimální dávkování 40 mg každé dva týdny," řekl prof. Vencovský. Z prací, jež se zaměřily na účinnost adalimumabu v klinické praxi, jmenoval např. studii ReAct. Šlo o nezaslepenou tříměsíční studii posouzení účinnosti a bezpečnosti léčby adalimumabem u pacientů, u nichž je revmatoidní artritida aktivní i přes léčbu DMARDs nebo po selhání či intoleranci předchozí anti-TNF léčby. Rovněž tato studie účinnost adalimumabu potvrdila, a to i u pacientů předléčených etanerceptem a infliximabem.

Neocenitelným zdrojem informací o skutečné medicínské praxi jsou klinické lékové registry. Tyto databáze jsou nyní spojovány hlavně s onkologií, revmatologové však mají mnohdy k dispozici ucelenější a "zralejší" databáze. Jedním z vyspělých revmatologických registrů je dánský, pracující pod značkou DANBIO. "V Dánsku není biologická léčba vázána na podávání v centru, může s ní pracovat každý revmatolog. Data od každého takto léčeného pacienta ale musejí povinně zadávat do centrálního registru," upozornil prof. Vencovský.

"Jedním ze zajímavých závěrů vyplývajících z této databáze je, že pacienti léčení adalimubamem dostávají častěji methotrexat, respektive dostávají jeho vyšší dávku, ten rozdíl je statisticky významný," dodal. Tento registr umožňuje také určité srovnání mezi jednotlivými inhibitory TNF. Z tohoto porovnání se zdá, že adalimumab má nejvyšší četnost dosažení léčebné odpovědi i klinické remise.

Bezpečnostní data napříč indikacemi

Účinnost a bezpečnost jsou komplementárnímí prvky při hodnocení každé léčby.
Bezpečnosti anti-TNF terapie se na symposiu věnovala MUDr. Andrea Pavelková.

V úvodu upozornila, že při analýze bezpečnostních dat je nutné si vždy uvědomit, co je referenční skupinou, zda běžná populace, nebo pacienti s revmatoidní artritidou (a v takovém případě je nutné zohlednit i to, jak jsou tito nemocní léčeni). Jednou z nejvýznamnějších prací na toto téma je metaanalýza 36 klinických studií hodnotících podávání adalimumabu u šesti zánětlivých autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritidy, ankylozující spondylitidy, Crohnovy choroby, psoriatické artritidy, psoriázy a juvenilní idiopatické artritidy).

"Není úplně obvyklé, aby se taková metaanalýza týkala dat napříč všemi indikacemi," upozornila MUDr. Pavelková. "Podle očekávání byla nejčastějším závažným nežádoucím účinkem infekce," dodala. Poté se MUDr. Pavelková zaměřila na podskupinu pacientů s revmatoidní artritidou.

"Zde bylo riziko závažné infekce přibližně 4,65 případu na 100 pacientoroků. Zajímavé je, že bylo dvakrát vyšší u nemocných s etablovanou chorobou než u nemocných v časné fázi onemocnění." Riziko vzniku solidních nádorů v průběhu terapie nepřevýšilo prevalenci v běžné populaci.

"Přibližně třikrát vyšší bylo riziko vzniku lymfomů, což ovšem odpovídá obecným zkušenostem s anti-TNF léčbou u pacientům s revmatoidní artritidou. Důležité je, že nebyl zaznamenán kumulativní efekt jakéhokoli závažného nežádoucího účinku adalimumabu v souvislosti s délkou léčby. Celková mortalita pacientů léčených adalimumabem byla nižší, než bychom očekávali u obecné populace," uvedla A. Pavelková.

Podobná data poskytuje švédský registr, který jako jeden z mála má srovnávací kohortu pacientů bez anti-TNF léčby. "Zde se ukazuje u pacientů s revmatoidní artritidou zhruba dvojnásobný výskyt hematologických malignit oproti obecné populaci, přičemž u lymfomů je výskyt zhruba trojnásobný." V souvislosti s anti-TNF terapií se často hovoří o riziku TBC - ta je u takto léčených pacientů častější než v běžné populaci.

"TBC u pacientů na této léčbě je zrádná častou mimoplicní lokalizací. Po zavedení screeningových opatření před léčbou i během ní se nám daří toto riziko minimalizovat. Jinak platí, že léčbu inhibitory TNF u pacientů s infekcí nezahajujeme, můžeme k ní přistoupit až po eradikaci infekčního agens," řekla MUDr. Pavelková.

Své sdělení zakončila s tím, že u správně indikovaných a sledovaných pacientů a při dodržení kontraindikací je anti-TNF terapie bezpečná.

Zdroj: Medical Tribune