Renální karcinom: biologika střídají cytokiny

Nejčastější formou renálního karcinomu je světlobuněčný karcinom, který se vyskytuje v 85 % případů. Tento typ vykazuje často mutaci genu VHL (von Hippel‑Lindau), která je příčinou snížené produkce a malfunkce proteinu VHL. Jeho snížené množství vede k nedostatečnému odbourávání hypoxického inducibilního faktoru (HIF‑α). Ten vytváří komplex s HIF‑β, který přechází do jádra nádorové buňky, kde zvyšuje transkripci genů pro vaskulární endotelový růstový faktor (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) a destičkový růstový faktor (Platelet‑Derived Growth Factor – PDGF). Tyto nadměrně produkované faktory se naváží na receptory na povrchu pericytů a endotelií a stimulují tak angiogenezi.

Druhá linie – inhibice mTOR

Mezi nejnovější biologika ovlivňující angiogenezi patří inhibitory mTOR (mammalian Target Of Rapamycin). Jsou schopny blokovat proteinkinázu mTOR, což je intracelulární serinthreoninová kináza aktivovaná při mutacích nádorových buněk.

Tato kináza působí na dostředivé signální dráhy pro růstové faktory a nutrienty a je považována za centrální regulátor syntézy proteinů. Navíc prostřednictvím HIF‑1α a VEGF řídí dráhu angiogeneze vedoucí k proliferaci endoteliálních a hladkých svalových buněk.

V České republice je v současné době v indikaci metastatického karcinomu ledviny registrován temsirolimus jako biologikum první linie léčby u nemocných s nepříznivou prognózou a everolimus (esterový analog rapamycinu – 42‑O‑(2‑hydroxy) ethylrapamycin), indikovaný v druhé linii, v případě selhání inhibitorů VEGFR.

U renálních karcinomů v pokročilém stadiu se často vyskytuje deregulace mTOR. Její zvýšená aktivace způsobí ztrátu kontroly nádorového růstu a akceleraci metabolismu nádoru. Dráha mTOR je významněji pozměněna zejména u karcinomů z jasných buněk, u málo diferencovaných nádorů a nádorů s jinými nepříznivými prognostickými znaky.

U některých karcinomů ledviny je dále redukována exprese tumor‑supresorového genu PTEN (Phosphatase and Tensin Homolog Deleted on Chromosome Ten), aktivita mTOR je v tomto případě naopak zvýšená. Ztráta PTEN vede k fosforylaci proteinkinázy Akt, což ovlivní přežití buňky, její růst a proliferaci. To může být u specifických skupin nádorů rovněž zablokováno rapamycinovými deriváty.

Bylo zjištěno, že PTEN je vysoce exprimován u vzorků normálních ledvinových tkání, zatímco u karcinomu ledviny je jeho exprese redukována na méně než 10 procent.

Výsledky studie RECORD‑ 1

Everolimus, inhibitor kinázy mTOR, je určen k perorálnímu podání 10 mg jednou denně. Nejvyšší plazmatické koncentrace dosahuje mezi první a druhou hodinou, biologická dostupnost je 30 % a střední terminální poločas eliminace činí 30 hodin. Jeho velkou výhodou je, že ke své metabolizaci nepotřebuje cytochrom P450, hlavními metabolickými cestami u lidí jsou monohydroxylace a O‑dealkylace. Jeho metabolity jsou eliminovány gastrointestinální cestou (91 %) a ledvinami (2 %).

Účinnost everolimu byla prověřena klinickou fází III studie RECORD‑1 (REnal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily). Dvojitě zaslepená multicentrická studie porovnávala everolimus s placebem u 416 pacientů s histologicky prokázaným metastatickým karcinomem ledviny po selhání inhibitorů VEGFR, kteří byli randomizováni buď do větve s everolimem (277 pacientů) nebo do větve, v níž byla poskytována pouze podpůrná péče (139 pacientů). Vylučovacími kritérii byly předchozí terapie inhibitory mTOR (temsirolimus) a neléčené mozkové metastázy.

Nemocní užívali everolimus v dávce 10 mg/den, délka jednoho cyklu byla 28 dní. Primárním sledovaným parametrem bylo přežití bez známek progrese, sekundární sledované parametry byly definovány jako bezpečnost, míra objektivní odpovědi nádoru, celkové přežití, symptomy nemoci a kvalita života. Po prokázané progresi onemocnění bylo pacientům umožněno překřížení z ramene s placebem do aktivního ramene.

Primárního cíle bylo dosaženo při druhé interim analýze. Studie jednoznačně prokázala prodloužení přežití bez známek progrese ve větvi s everolimem ve srovnání s placebem u pacientů s metastatickým karcinomem ledviny po progresi. Navíc z ní vyplývá, že klinická rezistence na VEGF automaticky neznamená rezistenci na inhibitory mTOR, jakým je everolimus. Studie je nyní ve fázi follow‑up, do které je zahrnuto 266 probandů.

Schéma léčby renálního karcinomu

Léčebné schéma renálního karcinomu nyní v první linii rozlišuje dle prognostických skupin (modifikovaných dle Memorial Sloan‑Kettering Cancer Center – MSKCC). Ve druhé linii se používá buď sorafenib, a to v případě, že selhala léčba cytokiny, nebo everolimus v případě selhání léčby anti‑VEGFR látky (aktuální léčebné schéma viz tabulku). Everolimus je nyní indikován u metastatického renálního karcinomu se světlobuněčnou složkou, pokud je léze měřitelná podle kritérií RECIST, dojde k progresi onemocnění při léčbě nebo do šesti měsíců po léčbě sunitinibem nebo sorafenibem, případně oběma.

Mezi nejčastější nežádoucí účinky everolimu patří stomatitida a kožní projevy, nicméně celkový počet nežádoucích účinků je nízký a poměr rizika a prospěchu je přijatelný vzhledem k jeho jednoznačnému klinickému přínosu.

Zdroj: Medical Tribune