Revmatologie optikou biosimilárních přípravků

Ještě nejsou všechny otázky zcela dořešeny: první biosimilární monoklonální protilátka v revmatologické indikaci, infliximab, byla schválena k použití v EU teprve v roce 2013 (americká FDA ji schválila na jaře 2016). Kliničtí pracovníci teprve sbírají zkušenosti s biosimilars. Dobrou zprávou pro nemocné je, že značná část revmatologů příchod biosimilárních léků pečlivě sleduje, má zájem o podrobnější informace a je ochotna je zařadit u určitých pacientů (zejména nově diagnostikovaných) do terapeutického schématu.

Kdybychom počítali frekvenci výrazů na EULAR 2016, pak kromě konkrétních diagnóz bylo velmi častým slovem biosimilars. Tato skupina léčivých přípravků budí pozornost: mnozí ji vítají, jiní jsou k ní zdrženliví. Nelze ji však přehlédnout a je zcela jisté, že mnohé biosimilární přípravky si své místo na slunci vydobudou.

O biosimilárních lécích se hovořilo jak v odborných sekcích, tak na satelitních sympoziích. Jedno z nich uspořádala společnost Sandoz, další Biosimilar Medicine Group, skupina asociace Medicines for Europe. Program obou sympozií byl velmi podobný, takže pro čtenáře MT uvádíme jejich společný souhrn.

Na obou sympoziích hovořili zástupci regulatorních agentur: postupy americké FDA představila Emily Shacterová, stanoviska evropské EMA přednesla Elena Wolfová‑Holtzová. Jejich vystoupení bylo doplněno klinickým pohledem: na sympoziu Sandoz jej prezentoval dermatolog ze St. Louis (Missouri, USA) Craig Leonardi a přednášky byly zarámovány předsedajícím profesorem Peterem Taylorem z Oxfordu (Velká Británie). Odborná organizace Biosimilar Medicine Group doplnila prezentaci FDA klinickým pohledem nizozemského revmatologa profesora Breedvelda. Tomuto sympoziu předsedal profesor Fernando Torra (Barcelona, Španělsko).

Pohled regulatorních institucí

Prezentace zástupkyň EMA i FDA byly velmi podobné. Základy postupů obou institucí jsou téměř totožné. Dr. Elena Wolfová‑Holtzová uváděla v referencích práce dr. Martiny Weise (EMA), která se zabývá posuzováním biosimilárních přípravků pro EU.

Při dodržení zásady „opakování je matka moudrosti“ uvádíme při čerpání z obou prezentací (FDA i EMA), že biosimilární léky nejsou generika. Malé molekuly lze jednoduše analyzovat, vyrobit jejich přesnou kopii a pak už záleží na pomocných látkách a farmaceutické formě, jak uspějí v testech bioekvivalence, což je jediný požadovaný důkaz účinnosti genetických přípravků.

Biosimilární léky, zejména monoklonální protilátky, jsou složité molekuly, u nichž účinnost i nežádoucí účinky závisejí na sekundární, terciární i kvartérní struktuře. I nepatrná odchylka ve výrobním postupu (například odlišné pH prostředí) může vést ke zcela odlišné účinnosti a bezpečnosti. Proto je nutné na biosimilární léky pohlížet jako na „poloviční“ originály.

Pro průkaz účinnosti stanovily EMA i FDA přesný postup, který vychází z podrobné chemické a farmakologické analýzy s ohledem na co největší podobnost s originálním referenčním přípravkem. Prokáže‑li se, že cílová struktura (například receptor a vazebný fokus) je stejná jako u referenčního přípravku, a to je velmi náročný proces, pak nastupuje dobře navržená klinická studie, v níž je komparátorem referenční přípravek. V této studii je nutné prokázat non‑inferioritu a srovnatelnou bezpečnost, tedy srovnatelné riziko výskytu nežádoucích účinků. Většinou jde o studii, která je navržena pro hlavní indikační skupinu.

Extrapolace indikací

Významnou výhodou biosimilars je podle EMA a FDA možnost extrapolovat indikace: se schválením léku v první indikaci lze schválit rozšíření i na další indikace po vzoru referenčního léku. Extrapolace indikací pro biosimilars je založena na údajích, které jsou stanoveny podle vědeckých a regulatorních principů a jsou ověřovány po mnoho let. Účelem je identifikovat všechny změny produktu a ověřit, že nevedou ke změně účinnosti a bezpečnostního profilu. Biosimilární přípravek obsahuje srovnatelnou verzi aktivní látky referenčního přípravku a vědecké principy stanovení komparability biosimilárního přípravku s originálem a extrapolace jeho indikací jsou tytéž jako při hodnocení změn ve výrobním procesu konkrétních biologických přípravků. V případě biosimilárních přípravků jsou pro posouzení požadovány klinické studie pro ověření účinnosti a bezpečnosti u nejdůležitější indikace a potvrzení podobnosti/ shody v mechanismu účinků, a to na analytické úrovni. Prokáže‑li se shoda ve všech požadovaných kritériích, pak může EMA (FDA) vydat pozitivní posudek pro vstup další indikace biosimilárního přípravku na trh.

Slova klinických pracovníků

Dermatolog Craig Leonardi uvedl, že psoriáza je velmi citlivou diagnózou k ověření účinku léčivých přípravků. Jde většinou o mladé pacienty bez komorbidit, kteří lépe odpovídají na biologickou léčbu. Výsledky léčby psoriázy jsou dobře patrné bez nároků na složité vyšetření. Je snadné sledovat i skutečnost, jak se účinnost léčby projevila na zvýšení kvality života nemocných, přičemž u této diagnózy je výskyt nežádoucích účinků po podání biologické léčby velmi nízký. U biologické terapie je nutné sledovat i imunogenicitu, tedy případnou produkci protilátek proti podanému léku. Přidáním imunosupresivních léků k anti‑TNFα přípravkům lze snížit riziko produkce protilátek proti podané anti‑TNFα terapii. V současnosti se u psoriatických pacientů provádějí studie, v nichž se mění referenční přípravek za biosimilární.

Profesor Peter Taylor představil historii léčby revmatoidní artritidy (RA), v níž jsou biologické léky zcela novým fenoménem, který přináší naději pacientům s RA. Uvedl, že infliximab není prvním schváleným biosimilárním lékem, již v roce 2006 byl doporučen biosimilární přípravek růstového hormonu, 2007 biosimilar erytropoetinu, v letech 2008 až 2010 byly schváleny biosimilární filgrastimy. Infliximab přišel se svým biosimilar v roce 2013 a po něm následují další molekuly.

Pro klinickou praxi je nutné vědět, řekl profesor Taylor, že biosimilární přípravky mají stejný mechanismus účinku, srovnatelnou účinnost, bezpečnost a srovnatelné riziko výskytu nežádoucích účinků, stejnou dobu trvání léčebné odpovědi a srovnatelný komfort při aplikaci a skladování.

Zaměnitelnost biosimilars

Diskutovanou otázkou je zaměnitelnost biosimilars za originální přípravky. Prozatímní zkušenosti hovoří o tom, že cena by neměla být jediným důvodem ke změně přípravku a ne všichni pacienti mohou profitovat ze záměny (switche). Je nutné postupovat vždy individuálně a pečlivě vážit všechny dostupné informace. Současný trend hovoří o tom, že vstup biosimilars na trh umožní „dosáhnout“ na biologickou léčbu nově diagnostikovaným pacientům, ale otázka bezpečnosti a prospěchu převedení na biosimilars z referenčního přípravku si vyžádá další data a důkazy. V každém případě znamenají biosimilární přípravky šanci na účinnou léčbu mnoha pacientů, pro niž by se v rozpočtu zdravotních systému stěží hledaly prostředky.

MĚLI BYSTE VĚDĚT...

Proč mohou být biosimilars levnější?

Pro schválení inovativních originálních léčivých přípravků je požadováno hodnocení celého procesu, což zahrnuje preklinický výzkum a tři fáze klinických studií. Generické přípravky jsou považovány za identickou kopii referenční molekuly, a tak obvykle považujeme za dostačující dvě komparativní farmakokinetické studie. Stačí průkaz účinnosti a bezpečnosti příslušného originálního přípravku. Pro biosimilars jsou nastaveny odlišné požadavky, protože jde o složité molekuly. Jejich účinky je nutné doložit výsledky in vitro studií, průkazy ve zvířecím experimentu (in vivo preklinické studie), aby se minimalizovalo riziko v klinických studiích u lidí. Teprve pak lze přistoupit k provedení komparativních a farmakokinetických klinických studií u lidí. I tak u biosimilárních přípravků odpadá značná část preklinického výzkumu. Nižší cena biosimilárního přípravku je umožněna tím, že u něj není nutné provádět ten nejnákladnější výzkum – tři fáze velkých klinických studií podle všech pravidel. Navíc tu je možnost extrapolace indikací, což snižuje náklady na vývoj léčivého biosimilárního přípravku. U všech biosimilárních přípravků je však vyžadováno provádění pečlivé farmakovigilance.

Zdroj: Medical Tribune