Sabotáž v buněčných elektrárnách – slibný český koncept protinádorové léčby
Mitochondrie jsou membránové buněčné organely vyskytující se v eukaryotických buňkách. Jejich základní funkcí je produkce energie pro organismus, proto bývají přirovnávány k buněčným elektrárnám. Poruchy mitochondriálních funkcí mohou vést k řadě onemocnění, včetně nádorových.
Tzv. mitokany představují skupinu protinádorových léčiv cílených právě na mitochondrie. Zvláštní pozornost je věnována malým syntetickým molekulám značeným trifenylfosfoniovým kationtem (TPP+), s jehož pomocí prostupují dvojvrstvou fosfolipidovou mitochondriální membránou. Proto TPP+ slouží např. k doručení koenzymu Q do mitochondrií. Protože potenciál vnitřní mitochondriální membrány může být u nádorových buněk vyšší, může TPP+ fungovat i jako molekulární kotva, která upevňuje a akumuluje léčivo na rozhraní vnitřní mitochondriální membrány a mitochondriální matrix.
Výzkumná skupina prof. Ing. Jiřího Neužila, CSc., z Biotechnologického ústavu AV ČR a Národního ústavu pro výzkum rakoviny ve spolupráci s dalšími pracovišti syntetizovala mitochondriálně cílený tamoxifen značený TPP+ (MitoTam), celosvětově dosud jediný lék svého druhu v klinickém výzkumu. Ukázalo se, že působením MitoTamu dochází k ovlivnění funkce mitochondriálních dýchacích komplexů, což spouští kaskádu reakcí vedoucích k zániku nádorových buněk. Navíc lokalizace MitoTamu ve vnitřní mitochondriální membráně způsobuje její depolarizaci, což ovlivňuje funkci a integritu mitochondrií. Tento dvojí mechanismus účinku propůjčuje MitoTamu jedinečné vlastnosti, díky kterým může být účinný proti širokému spektru nádorových buněk.
MitoTam byl zkoušen v letech 2018–2020 v otevřené monocentrické klinické studii fáze I/Ib na Onkologické klinice 1. LF UK a VFN v Praze u 75 pacientů s různými typy nádorů (ve studii jich bylo zastoupeno více než 10) s metastatickým postižením a s ukončenou standardní onkologickou léčbou. Ve fázi I, která hodnotila eskalaci dávky MitoTamu ve dvou terapeutických režimech ke stanovení bezpečnosti léku a maximální tolerované dávky, bylo zařazeno 37 pacientů. Ve fázi Ib, v níž byly aplikovány tři dávkovací režimy po dobu osmi a šesti týdnů k vyhodnocení dlouhodobé toxicity MitoTamu (primární cíl) a jeho protinádorového účinku (sekundární cíl), bylo zařazeno 38 pacientů, z nichž 18 přešlo z fáze I.
Medián věku účastníků studie byl 62 let (ve fázi I), resp. 63 let (ve fázi Ib), všichni měli viscerální metastázy a 70 procent z nich již absolvovalo nejméně tři linie předchozí systémové léčby. Jako základní diagnóza převládaly kolorektální a renální karcinomy.
Výsledky byly v roce 2023 publikovány MUDr. Zuzanou Bielčikovou, Ph.D., et al. v eClinicalMedicine (doi: 10.1016/j.eclinm.2023.101873). Převažujícími nežádoucími účinky ve studii fáze I byly neutropenie (30 %), anémie (30 %) a horečka/hypertermie (30 %), ve studii fáze Ib pak horečka/hypertermie (58 %), anémie (26 %) a neutropenie (16 %). Závažné nežádoucí účinky většinou souvisely s tromboembolickými komplikacemi (5 % pacientů ve fázi I a 13 % ve fázi Ib). Jediným statisticky významným nežádoucím účinkem souvisejícím s léčbou MitoTam byla anémie ve studii fáze Ib (p = 0,004).
Z testovaných režimů poskytlo nejlepší bezpečnostní profil týdenní dávkování 3 mg/kg po dobu šesti týdnů, přičemž téměř všechny nežádoucí účinky byly jen nezávažného stupně 1. Jako nejvyšší dávka MitoTamu s přijatelnými nežádoucími účinky bylo určeno 5 mg/kg.
Pro vyhodnocení účinku MitoTamu na různé druhy karcinomů byl zvolen ukazatel míry klinického přínosu (clinical benefit rate, CBR), definovaný procentem pacientů, kteří dosáhli kompletní odpovědi, částečné odpovědi nebo stabilního onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
Nádorem nejlépe odpovídajícím na zkoušenou léčbu MitoTamem se ve studii ukázal být renální karcinom u pacientů v minulosti již předléčených třemi až čtyřmi liniemi, včetně tyrosinkinázových inhibitorů a imunoterapie – CBR u nich dosáhla 83 procent (5/6 pacientů, z toho 1 s částečnou odpovědí a 4 se stabilním onemocněním).
