Sekundární imunodeficience při onkologických onemocněních

Sekundární imunodeficience jsou navozené jak samotným onemocněním, tak protinádorovou terapií, zejména dlouhodobou deplecí B lymfocytů v odpovědi na podání biologické terapie.

Projevem imunodeficience je zvýšený sklon k infekcím, které mají mnohdy delší a těžší průběh, recidivují, popřípadě probíhají chronicky. Sekundární imunodeficience představují širokou škálu poruch imunity, které jsou vyvolány celou řadou příčin, z nichž zvláště v poslední době s nástupem biologické terapie vystupují sekundární protilátkové deficity navozené depleční terapií cílenou na B lymfocyty.

Hematoonkologická onemocnění

Sekundární imunodeficience je nejčastěji spojena s chronickou lymfatickou leukémií, s mnohočetným myelomem a stavem po transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Terapie sekundární imunodeficience spočívá v cíleném léčebném ovlivnění základního onemocnění. Po prokázání poruchy buněčné imunity je v případě klinických projevů ke zvážení dlouhodobé profylaktické zajištění nemocných antivirotiky, antimykotiky, ev. antibakteriálními přípravky. V případě sekundárních defektů protilátkové imunity u hematologických pacientů je doporučeno přistoupit k substituční léčbě pouze tehdy, objeví‑li se klinické známky imunodeficitu.

Infekce při imunodeficienci po hematoonkologické terapii mohou být způsobeny běžnými patogeny, ale i potenciálně patogenními organismy. Pro sekundární protilátkovou imunodeficienci je typický zvýšený výskyt bakteriálních infekcí, pro defekt buněčné imunity pak spíše virových nebo mykotických infekcí. Další známkou přítomného imunodeficitu může být i horší léčebná odpověď na běžně podávanou léčbu. Jedním z důsledků sekundární imunodeficience je také zvýšené riziko vzniku sekundárních malignit.

Chronická lymfatická leukémie

Až 50 procent nemocných s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) umírá na infekční komplikace v důsledku sekundárního imunodeficitu. U nemocných s opakovanými bakteriálními infekcemi a se sníženou sérovou koncentrací imunoglobulinu G (IgG) pod 5 g/l by měla být vedle antimikrobiální profylaxe individuálně zvážena i parenterální substituce imunoglobulinovými přípravky. Je známo, že hypogamaglobulinémie je přítomna u 25–50 procent nemocných s CLL již při stanovení diagnózy, v dalším průběhu onemocnění se objeví až u 85 procent nemocných.

U pacientů s CLL je doporučeno každoroční očkování proti chřipce a pravidelné očkování pneumokokovou vakcínou po pěti letech. U CLL nesmějí být používány živé vakcíny.

Pacienti léčení rituximabem (protilátka proti lymfocytům B CD20) by měli být očkováni až poté, co u nich dojde k rekonstrukci populace B lymfocytů. Současné léčebné protokoly obsahující fludarabin či alemtuzumab jsou spojeny s vysokým rizikem výskytu febrilní neutropenie. V těchto případech je vhodné individuální zvážení rizika a možnosti profylaxe aplikací faktoru stimulujícího granulocytární kolonie (G‑CSF).

Imunosupresivní léčba může vést i k reaktivaci virových infekcí (hepatitidy B a C, infekce herpes zoster aj.).

Mnohočetný myelom (MM)

Podobně jako u nemocných s CLL je výskyt hypogamaglobulinémie u nemocných s MM velmi častý. Již v asymptomatickém období je přítomna u 45–83 procent nemocných a jde o charakteristický projev progrese onemocnění. Za typický projev imunodeficience u MM se považuje výskyt pneumokokové pneumonie. Příčinou infekčních komplikací jsou však další patogeny (jiné kmeny streptokoků, stafylokoky, hemofilus, herpes zoster). Data ze švédského registru svědčí o tom, že MM je spojen se sedmkrát vyšším rizikem vzniku jakékoli infekce a že infekce byly každým rokem příčinou 22 procent ze všech úmrtí nemocných ve sledovaném souboru.

Existují studie, které prokazují význam používání substituční léčby imunoglobulinovými přípravky u pacientů s MM s následným snížením výskytu těžkých infekcí. Jsou však převážně z doby, kdy byli nemocní léčeni staršími chemoterapeutickými přípravky spolu s vysokými dávkami kortikosteroidů.

I přes ne zcela dostatečná data je známo, že u pacientů s nedostatečnou odpovědí na vakcinaci proti pneumokokům podání imunoglobulinů snižuje riziko bakteriálních infekcí. Proto je stávající indikace zahájení substituční léčby u nemocných s MM hypogamaglobulinémie spojena s opakovaným výskytem infekčních komplikací.

Sekundární imunodeficience indukované biologickou léčbou

Léčivé přípravky biologické léčby se ve významné míře objevují až v posledních letech a jejich účinky, stejně tak jako rizika a důsledky této léčby, se postupně začínají systematicky analyzovat.

Prvním a stále zásadním přípravkem biologické léčby cílené na B lymfocyty je rituximab, monoklonální protilátka proti povrchovému antigenu B lymfocytů CD20. V důsledku jeho působení dochází k selektivní depleci CD20+ B lymfocytů v periferní krvi. Deplece B lymfocytů přetrvává v řádu měsíců až let, udávané časové údaje se vyznačují velkou individuální rozdílností mezi pacienty.

Podíl pacientů s hypogamaglobulinémií po léčbě rituximabem se pohybuje kolem 25 procent, méně často jsou uváděna vyšší čísla blížící se téměř polovině počtu léčených pacientů. Z nich jen část má klinicky významnou hypogamaglobulinémii provázenou významnými infekčními komplikacemi a vyžaduje substituční terapii imunoglobuliny. Podle nových zjištění se zdá, že malá část těchto pacientů měla ve skutečnosti primární imunodeficienci, nepoznanou a klinicky většinou provázenou autoimunitními komplikacemi, které mohou dominovat klinickému obrazu.

Terapie sekundární imunodeficience navozené přípravky biologické léčby

V terapii uvedených stavů je indikována preventivní strategie spočívající v antibiotické profylaxi a u závažnějších potvrzených sekundárních imunodeficiencí substituční léčba imunoglobuliny. V současné době nejsou jednoznačná mezinárodní kritéria pro substituční léčbu imunoglobuliny u sekundárních imunodeficiencí s výjimkou klasických stavů, které jsou uváděny jako uznané situace pro terapii imunoglobuliny, jimiž jsou CLL a mnohočetný myelom.

V České republice se postupně na základě klinických zkušeností ustanovuje konsensus, který kopíruje literární podklady a indikuje zahájení substituční imunoglobulinové terapie v případech, kdy je prokázána významná hypogamaglobulinémie spojená s infekčními komplikacemi a s poruchou specifické protilátkové odpovědi. Substituční léčba se potom řídí stejnými pravidly, která platí pro substituci v dalších indikacích.

I pro substituční terapii sekundární imunodeficience se používají imunoglobulinové přípravky pro intravenózní či subkutánní použití. Dávkování je cíleno k dosažení účinných koncentrací IgG. U významné hypogamaglobulinémie je možné používat dávky doporučené pro závažné primární protilátkové deficity, které jsou 400–600 mg/kg/měsíc imunoglobulinového přípravku. V indikovaných případech je sekundární imunodeficience na podkladě indikačních kritérií nastavena a substituční podávání je nutné zpravidla v řádu měsíců a spíše let.

Zdroj: MT