Sekvenování nové generace predikuje u NSCLC odpověď na léčbu

Série 240 pacientů s pokročilým NSCLC profilovaných pomocí NGS ukázala, že průměrná TMB byla 7,4 single-nukleotidových variant na megabázi (Mb). TMB bylo vyšší u těch, kteří měli částečnou odpověď nebo stabilní nemoc po dobu více než 6 měsíců, ve srovnání s pacienty, kteří po léčbě checkpoint inhibitory (ICI) neměli žádný trvající benefit (p = 0,006), uvedl Matthew D. Hellmann, MD z Memorial Sloan Kettering Cancer Center v New Yorku. Vyšší míra doby přežití bez progrese (progression-free survival, PFS) byla také pozorována u pacientů s TMB hranicemi nad (oproti pod) 50. percentilem (38,6 % vs. 25,1 %, p < 0,001; poměr rizik HR 1,38; p = 0,024), jak uvedli autoři online v Journal of Clinical Oncology.

Srovnání s podskupinou 49 pacientů, kteří měli tumor/normální tkáň profilovánu jak NGS, tak celoexomovým sekvenováním (WES) ukázalo, že TMB kvantifikace byla mezi těma dvěma srovnatelná (p < 0,001).

„Zjistili jsme, že TMB určená cíleným NGS silně koreluje s TMB určenou WES, je spojena s klinickým benefitem a je nezávislá na PD-L1 expresi s podobnou prediktivní kapacitou,“ napsali autoři. Jiné molekulární charakteristiky získané z cílené NGS mohou také zlepšit prediktivní kapacitu těchto nástrojů. Postup vpřed, mnohočetné orthogonální biomarkery, integrace DNA sekvenování, transkriptomika, mnohonásobná exprese proteinů a klonalita receptorů T-lymfocytů budou muset být společně zváženy, abychom si plně uvědomili možnosti přesné imunoterapie.

Zajímavé je, že efekt TMB byl spíše prediktivní než prognostický, protože v kohortě pacientů neléčených ICI nebyla pozorována žádná pozitivní korelace mezi zvýšením TMB a přežitím. „V podstatě je přežití mezi pacienty s vysokou TMB horší při absenci ICI, což také zdůrazňuje klinickou hodnotu ICI, které zlepšují přežití a překonávají přirozeně špatné prognostické faktory.“

Ačkoliv má PD-L1 exprese podobnou prediktivní schopnost jako TMB, nebyla pozorována žádná korelace mezi těmito dvěma proměnnými. Nicméně autoři naznačili, že jejich kombinace by mohla vytvořit ještě hodnotnější klinický nástroj. „Navzdory odpovídající důležitosti TMB a PD-L1 jako prediktivních biomarkerů odpovědi na ICI, ani jeden z nich není plně citlivý nebo specifický. Zjistili jsme, že TMB a PD-L1 exprese jsou nezávisle proměnné, obě spojeny s benefitem, jak již bylo pozorováno. Zdá se, že TMB je podobně významná jako PD-L1 exprese, ale spojení obou proměnných může být skutečně užitečné v přesném identifikování pacientů, kteří by z léčby měli velmi pravděpodobně prospěch.“ dodali autoři.

V připojeném editorialu řekli Conor E. Steuer, MD a Suresh S. Ramalingam, MD, z Winship Cancer Institute of Emory University v Atlantě, že studie poskytla důkazy, že TMB by mohl hrát významnou roli ve výběru pacientů pro terapii checkpoint inhibitory. Skutečnost, že určení TMB bylo srovnatelné při provedení pomocí NGS i WES, jak zjistila jiná nedávná studie, naznačuje, že pokud by se TMB stala markerem používaným v klinické praxi, pravděpodobně by se určovala spíše pomocí NGS než WES, uvedli editorialisté. NGS je dostupné v mnoha akademických centrech, je levnější než WES a řada pojišťoven je již hradí, připomněli. „Z tohoto pohledu mají data uvedená v těchto dvou studiích velký význam. Před adopcí stanovení TMB pomocí NGS jako prediktivního biomarkeru je nezbytné potvrzení těchto zjištění velkou klinickou studií,“ uvedli.

Od dubna 2011 do ledna 2017 identifikovala Hellmannova skupina 240 pacientů s pokročilým NSCLC léčených anti-PD-1/PD-L1 monoterapií nebo její kombinací s protilátkou k cytotoxickému T-lymfocytárnímu antigenu (anti-CTLA-4). Z těchto pacientů mělo 49 (20 %) kompletní nebo částečnou odpověď a 69 (29 %) mělo trvalý klinický prospěch. Pacienti byli profilováni pomocí individuálně připraveného hybridization capture-based NGS, známého jako MSK-IMPACT (Memorial Sloan Kettering-Integrated Mutation Profiling of Actionable Cancer Targets). Do srovnávací kohorty bylo vybráno 1836 pacientůs NSCLC, kteří podstoupili MSK-IMPACT testování mezi lednem 2014 a březnem 2017 a nebyli léčení žádnou imunoterapií.

TMB u pacientů s trvalým klinickým benefitem z imunoterapie byla podobná těm s kompletní nebo částečnou odpovědí. Avšak u pacientů s pokročilým NSCLC neléčených imunoterapií byl pozorován obrácený vztah mezi TMB a délkou přežití. Frakce copy number-altered genomu (FGA) byla nejvyšší u pacientů bez trvalé klinické odpovědi a signifikantně vyšší u NSCLC neléčeného ICI (p = 0,007). Varianty v genech EGFR a STK11 byly rovněž asociovány s nulovým benefitem.

Ačkoliv MSK-IMPACT vyšetřuje několik stovek genů souvisejících s rakovinou, vědci nepozorovali žádnou novou spojitost mezi individuálními genovými mutacemi a odpovědí nebo rezistencí k ICI. NGS panely byly sestaveny tak, aby identifikovaly známé onkogeny, a mohlo se stát, že nezahrnovaly klíčové genetické determinanty odpovědi na imunoterapii.

Do budoucna může být genetický rozsah těchto panelů rozšířen, koneckonců panel MSK-IMPACT už zahrnuje 468 genů, oproti původním 341. „Budoucí snaha zahrnout geny specificky související s imunogenomikou pravděpodobně přinese ovoce,“ odhaduje Hellmannova skupina. „Navíc je pro probíhající výzkum velmi důležitý pokračující důraz na metody, jakými je WES nebo celogenomové sekvenování.“

Studie byla financována Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Memorial Sloan Kettering Institute, Conquer Cancer Foundation of ASCO, Swim Across America, Ludwig Institute for Cancer Research, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, American Cancer Society, Entertainment Industry Foundation a the American Association for Cancer Research.

Hellman uvedl relevantní návaznost na the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Bristol-Myers Squibb (BMS), Merck, Genentech, AstraZeneca, MedImmune, Novartis, Janssen Pharmaceuticals, Mirati Therapeutics a Shattuck Labs. Spoluautoři uvedli řadu relevantních návazností na farmaceutický průmysl, včetně the Parker Institute for Cancer Immunotherapy.

Steuer and Ramalingam uvedli relevantní návaznost na Merck, EMD Serono, BMS, Genentech, Guardant Health a AstraZeneca.

Zdroj: Kristin Jenkins pro MedPage Today, dostupné na: https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/lungcancer/71554.

Zdroj: MT