Setkání revmatologů ze střední Evropy v Praze – II

V bloku nazvaném Terapie revmatických onemocnění za zvláštních okolností například MUDr. Šárka Forejtová z Revmatologického ústavu informovala o imunosupresivní léčbě v perioperačním období. S nástupem biologické léčby při terapii revmatických onemocnění vyvstávají nové otázky, jak zacházet s touto terapií u pacientů, kteří podstupují revmatochirurgickou operaci. Dosud nemáme k dispozici celosvětová doporučení a postupy v perioperační péči. Nejvíce dostupných důkazů týkajících se bezpečnosti podávání imunosupresivní léčby existuje ohledně kortikoidní léčby a terapie methotrexátem. U chronicky léčených kortikoidy vždy pokračujeme perioperačně v podávání stabilní dávky kortikoidů, v den operace pak podáváme dle náročnosti chirurgického výkonu 25 až 100 mg hydrokortisonu nebo 5 až 30 mg methylprednisolonu intravenózně. Proběhlé studie neprokázaly, že by kontinuální pokračování v léčbě methotrexátem během ortopedických výkonů vedlo ke zvýšení infekčních komplikací. Vysazení methotrexátu v perioperačním období může vést k reaktivaci revmatoidní artritidy, což zhoršuje průběh rehabilitace po ortopedickém výkonu.

Léčbu je doporučeno přerušovat pouze u starších jedinců, nemocných s renální insuficiencí, diabetem, těžším plicním nebo jaterním onemocněním, alkoholiků a pacientů, kteří jsou léčeni více než 10 mg prednisonu denně. V takovém případě se doporučuje přerušovat terapii methotrexátem jeden týden před výkonem a pak jeden týden po něm. Naopak některé zatím ojedinělé práce ukazují, že leflunomid může zpomalovat hojení ran, proto bylo doporučeno terapii leflunomidem přerušit 14 dnů před operací, ev. užít vymývací terapii cholestyraminem. Dosud existuje jen málo klinických dat, která by prokazovala bezpečnost podávání biologické léčby v předoperačním období. Většina retrospektivních studií neprokázala vyšší výskyt infekčních komplikací u pacientů léčených blokátory TNFα, přesto se většinou doporučuje přerušit léčbu těmito přípravky jeden až dva týdny před výkonem. Také o vlivu terapie rituximabem na perioperační průběh není dostatek dat, vzhledem k jeho dlouhodobému působení je však dle současných názorů u plánovaných výkonů vhodné nepodávat rituximab alespoň půl roku před výkonem.

Certolizumab v terapii RA

Zájem mezi účastníky kongresu vzbudil i blok věnující se pokrokům ve farmakoterapii. Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., z Revmatologického ústavu v něm prezentoval výsledky studie RAPID 1 a RAPID 2 v léčbě revmatoidní artritidy (RA) certolizumabem. Certolizumab pegol (CZP) je humanizovaná monoklonální protilátka proti TNFa, která se skládá pouze z jedné Fab části imunoglobulinové molekuly. Ta je navázána na polyethylenglykol z důvodu prodloužení poločasu rozpadu protilátky a umožnění subkutánního podání. Absence Fc části imunoglobulinu znamená, že vazba protilátky nevede k apoptóze monocytů a lymfocytů, neaktivuje komplement a nezpůsobuje na protilátkách závislou buněčnou cytotoxicitu. Certolizumab pegol je monovalentní a s TNF nevytváří velké imunitní komplexy. Podle výzkumů na zvířecích modelech téměř nepřechází přes placentu a do mateřského mléka. Při experimentální léčbě artritidy se koncentruje zejména v místech aktivního zánětu. Pro ověření účinnosti CZP byla nejdůležitější dvě klinická hodnocení – RAPID 1 a RAPID 2. Obě studie měly velmi podobné klinické uspořádání, s tím že první z nich byla jednoroční a druhá šestiměsíční. Primárním cílem bylo nejméně 20% zlepšení příznaků podle kritérií American College of Rheumatology (ACR 20) a popř. RTG progrese. Pacienti s RA, kteří měli suboptimální odpověď na methotrexát, dostali 200 nebo 400 mg certolizumabu pegol, nebo placebo každé dva týdny. Studie RAPID 1 ukázala zlepšení v ACR 20, 50 a 70 ve 14, 8 a 3 % u placeba a v 59, 37 a 21 % u dávkování 200 mg. Podobné výsledky byly získány u studie RAPID 2, kde to bylo 9, 3, 1 % (u placeba) proti 57, 32 a 16 % v aktivně léčené větvi. Nebyl pozorován velký rozdíl mezi podáváním 200 mg a 400 mg, z čehož vyplývá, že zřejmě toto dávkování bude v budoucnosti doporučeno. Přírůstek celkového modifikovaného Sharpova skóre byl v případě studie RAPID 1 u placeba 2,8, u dávkování 200 mg a 400 mg 0,4, resp. 0,2. U studie RAPID 2 byly tyto hodnoty 1,2; 0,4 a -0,4. Nežádoucí účinky jsou podobné jako u jiných anti-TNF léků, zahrnují především vyšší frekvenci infekcí, včetně tuberkulózy. Specifickým nežádoucím účinkem může být prodloužení aPTT.

Účinnost kombinace etanerceptu a methotrexátu

MUDr. Andrea Pavelková z Revmatologického ústavu představila nová data o účinnosti a bezpečnosti etanerceptu u RA. Etanercept patří mezi vysoce účinnou léčbu aktivní revmatoidní artritidy v případech, kdy selhala standardní terapie. Účinnost a bezpečnost byla prokázána v řadě studií, klíčová data přinesla studie TEMPO. Výsledky prokázaly superioritu kombinace etanerceptu a methotrexátu nad oběma monoterapiemi nejen v hodnocení účinnosti, ale také v zástavě rentgenové progrese a potencionálním hojením erozí, v tříletém období. Ukončeno už je i sledování ve čtvrtém roce této studie, kdy pacienti se střední aktivitou dostávali kombinaci etanerceptu a methotrexátu. Z výsledků vyplynulo, že tato kombinace je účinnější a má větší efekt na zástavu rentgenové progrese než obě monoterapie i u středně aktivní RA. Kombinovaná léčba zlepšovala funkci i spokojenost pacienta s léčbou.

Nedávno byla rovněž provedena roční studie u nemocných s časnou RA, která měla jako primární cíl hodnocení remise (DAS < 2,6). Sekundárním cílem bylo sledování účinnosti (ACR 20, 50, 70). V týdnu 52 dosáhlo 50 % pacientů léčených kombinací etanerceptu a methotrexátu remise oproti 28 % pacientů léčených monoterapií methotrexátem. Tyto výsledky podporují užití etanerceptu v kombinaci s methotrexátem i u časné RA. Na mezinárodním poli probíhá i nadále dlouhodobé sledování bezpečnosti léčby etanerceptem a k dispozici jsou již desetiletá data. Výskyt nežádoucích účinků je stále nízký a nebyl pozorován kumulativní efekt dávky na frekvenci nežádoucích účinků.

Adalimumab u ankylozující spondylitidy

MUDr. Ladislav Šenolt z Revmatologického ústavu prezentoval výsledky terapie s adalimumabem u nemocných s ankylozující spondylitidou. Adalimumab představuje plně humánní monoklonální protilátku proti TNFa, která byla vedle infliximabu a etanerceptu schválena pro léčbu aktivní ankylozující spondylitidy. V řadě studií byla prokázána velmi dobrá účinnost a bezpečnost terapie inhibitory TNFa. Po podání adalimumabu u nemocných s aktivní ankylozující spondylitidou, včetně jedinců refrakterních k léčbě jinými inhibitory TNFa a pacientů s totální ankylózou páteře, byl zjištěn rychlý nástup účinku. Dobrý efekt adalimumabu byl také potvrzen na mimokloubní projevy onemocnění (např. uveitidu nebo nespecifické střevní záněty). Celkově adalimumab výrazně snižuje bolest v lumbálním úseku páteře a zlepšuje funkční stav a pracovní schopnost nemocných s ankylozující spondylitidou. Výhodou adalimumabu u ankylozující spondylitidy je jeho podání zejména jedincům s mimokloubními projevy, kteří preferují subkutánní aplikaci přípravku.

Diagnostika latentní TBC

V rámci programu 7^th Central European Congress of Rheumatology velkou pozornost a následnou bohatou diskusi vzbudilo sdělení prof. MUDr. Jiřího Vencovského, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze o možnostech zlepšení prevence výskytu tuberkulózy při anti-TNF terapii. Riziko tuberkulózy při podání anti-TNF terapie je ve srovnání s jinou léčbou šestkrát až desetkrát vyšší. Aktivace latentní TBC je častější než nově získané onemocnění. Proto by všichni kandidáti anti-TNF terapie měli být vyšetřeni na latentní TBC infekci. BCG vakcinace může způsobit pozitivní tuberkulinový kožní test a falešně diagnostikovat latentní TBC infekci. Navíc u některých pacientů může mít terapie isoniazidem hepatotoxické účinky, čímž mohou být nemocní zbytečně poškozeni nebo u nich může být odložena anti-TNF terapie. Někteří imunosuprimovaní pacienti s latentní formou TBC nemusejí odpovědět na tuberkulinový test a z tohoto důvodu mohou být více ohroženi TBC. V diagnostice TBC se nově doporučuje kvantiferonový test. Pomocí něho detekujeme interferon gama, který je produkován stimulovanými T lymfocyty, jež se již setkaly s Mycobacterium tuberculosis. TBC specifické antigeny ESAT-6, CFP-10 (které se vyskytují pouze v Mycobacterium tuberculosis a nejsou přítomny v žádném z kmenů používaných při BCG vakcinaci ani ve většině netuberkulózních mykobakterií) vyvolají po inkubaci s krví infikovaného pacienta produkci interferonu gama. Pokud je tato stimulace negativní, pacient není schopen produkovat imunitní reakci. Senzitivita při infekci TBC je 89 %, specifita 98 procent. Test poskytuje jednoznačnou kladnou nebo zápornou odpověď, bez ohledu na rizikovost pacienta. Je-li pacientova odpověď na specifické TBC antigeny nad hranicí 0,35 IU/ml, je TBC infekce velmi pravděpodobná. Tato vysoce reprodukovatelná a objektivní in vitro metoda nám poskytuje výsledky do 24 hodin.

Adatacept v léčbě revmatoidní artritidy

Profesor Vencovský dále představil abatacept v léčbě revmatoidní artritidy. Abatacept je molekula CTLA4 fuzovaná s částí Fc imunoglobulinu IgG₁. Blokuje kostimulační signál mezi antigenem prezentující buňkou a T lymfocytem a zabraňuje aktivaci, proliferaci, diferenciaci a přežívání T lymfocytů, čímž tlumí zánětlivý pochod u onemocnění, ve kterých T lymfocyty hrají důležitou úlohu, jako je např. revmatoidní artritida. Abatacept tak představuje nový typ léčby, jejíž podávání vede ke snížení aktivity nemoci, zlepšení kvality života a ke zpomalení RTG progrese onemocnění. Efekt se může objevit již po prvním roce podání látky, část pacientů vykazuje postupné zlepšování i při dlouhodobém podávání. Bezpečnostní profil je velmi příznivý a léčivo je velmi dobře tolerováno. Abatacept je v ČR k dispozici pro pacienty, kteří mají aktivní revmatoidní artritidu navzdory tomu, že jsou léčeni alespoň jedním ihnibitorem TNFα a léky modifikujícími průběh choroby. Abatacept je podáván formou 30minutové i.v. infuze v dávkách 500 mg u nemocných s tělesnou hmotností < 60 kg, v dávce 750 mg při hmotnosti 60 až 100 kg a v dávce 1 000 mg u nemocných s hmotností > 100 kg. Podává se ve dnech 1, 15 a 29, dále pak každých 28 dní. Abatacept je v kombinaci s methotrexátem indikován k léčbě střední až těžké aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů, kteří měli nedostatečnou odpověď nebo netolerovali jiné bazální antirevmatikum, včetně alespoň jednoho inhibitoru TNFα. Při kombinované léčbě abataceptem s methotrexátem bylo prokázáno snížení progrese poškození kloubů a zlepšení fyzické funkce. Abatacept tak obohacuje terapeutickou paletu a představuje naději pro efektivní léčbu řady pacientů.

Účinnost rituximabu u RA

V předvečer sjezdu proběhlo setkání zástupců center biologické léčby a satelitní firemní symposium společnosti Roche věnované rituximabu. Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., na něm informoval o účinnosti rituximabu v běžné klinické praxi. Rituximab je monoklonální protilátka proti CD 20+ B buňkám, které hrají důležitou úlohu v patogenezi revmatoidní artritidy (RA). Dvojitě slepé kontrolované studie II. a III. fáze klinického hodnocení potvrdily vysokou klinickou účinnost dvou infuzí rituximabu (i.v. aplikace 1. a 15. den) v dávce 1 000 mg. Klinický efekt je spojen s deplecí CD 20+ buněk v periferní krvi a dřeni pacientů s RA. Rituximab se podává u pacientů s RA, u kterých selhala léčba alespoň jedním anti-TNF lékem. Aktivita RA by měla být vysoká a efekt léčby by měl být průkazný do 16 týdnů. V ČR byl registr pacientů léčených rituximabem založen v roce 2007. V současné době do něj bylo zařazeno 50 pacientů. V budoucnosti lze předpokládat posun v indikacích směrem k časnějším případům RA.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 16/2008, strana A10

Zdroj: