Studie coBRIM: kombinace malých molekul je účinná u pokročilého melanomu

Přibližně třetina nemocných má v době diagnózy vysokou pravděpodobnost další progrese onemocnění. Metastazující melanom je charakterizován agresivním růstem, rezistencí ke klasické onkologické léčbě a vysokou mortalitou. Chemoterapie a radioterapie vyvolávaly nanejvýš krátkodobé léčebné odpovědi. Teprve rozvoj imunobiologie a molekulární biologie přinesl nový pohled na vznik a průběh onemocnění a zcela změnil léčebné postupy u metastazujícího melanomu. V současnosti je možné volit mezi dvěma základními postupy – imunoterapií zaměřenou na inhibiční receptory T‑lymfocytů a cílenou léčbou u pacientů s melanomy s prokázanou pozitivitou mutace BRAF V600.

Mutace BRAF V 600

Výskyt mutace BRAF byl poprvé popsán v roce 2002 a současně byl objeven její význam pro patologickou signální dráhu MAPK (mitogen activated protein kinase, mitogenem aktivovaná proteinová kináza), která hraje důležitou roli v patogenezi melanomu. Mutace BRAF bývá prokazována asi u 50 % melanomů a nejčastěji se jedná o typ BRAF V600E (v 80–90 % případů). Cílená inhibice signální dráhy MAPK zablokováním na úrovni BRAF či MEK dokáže zastavit růst nádoru a vyvolat jeho postupnou regresi.

Prvním registrovaným inhibitorem BRAF pro léčbu metastazujícího BRAF V600‑pozitivního melanomu byl vemurafenib. Prokazoval jednoznačně vyšší účinnost proti chemoterapii jak v počtu léčebných odpovědí, tak v prodloužení PFS i OS (doby do progrese, celkové přežití) . Četnost objektivních léčebných odpovědí (complete response, CR, úplná odpověď; partial response, PR, částečná odpověď) byla vysoká, stabilně dosahovala 50 % či tuto hodnotu i mírně překračovala, a až u 80 % pacientů bylo možné pozorovat alespoň částečné zmenšení nádorových mas. Ke zmírnění symptomů docházelo u některých nemocných již v prvních dnech až týdnech léčby.

Výsledky studie CoBRIM, která srovnávala účinnost vemurafenibu s cobimetinibem proti vemurafenibu samotnému, prokazují, že tato kombinace prodlužuje PFS u ITT populace (pacienti s pokročilým – metastatickým melanomem) na 12,3 měsíce (tj. o 5,1 měsíce více než u monoterapie vemurafenibem; HR = 058; 95% CI: 0,46–0,72; p < 0,001).

U 70 % pacientů s BRAF pozitivním metastatickým melanomem byla prokázána terapeutická odpověď, přičemž nejvíce léčebných odpovědí bylo zaznamenáno v době prvního hodnocení – v 8. týdnu léčby. V 16 % došlo ke kompletní léčebné odpovědi, v 54 % k parciální. V monoterapii vemurafenibem (Zelboraf + placebo) vykázalo léčebnou odpověď 50 % nemocných: v 10 % šlo o kompletní odpověď, ve 40 % o částečnou.

Po třech letech kombinační léčby přežívalo 37 % nemocných. Medián OS činil u kombinace 22,5 měsíce, u monoterapie 17,4 měsíce (HR = 0,76; 95% CI: 0,60–0,96; p = 0,0188).

Většina nežádoucích účinků u pacientů léčených kombinací cobimetinib + vemurafenib byla mírná až středně těžké závažnosti, byly plně reverzibilní a byly zvládnutelné jednoduchými opatřeními. Je pozoruhodné, že kombinovaná léčba inhibitory BRAF a MEK nevede k dalšímu zvyšování toxicity, naopak dochází ke snížení výskytu kožních keratoakantomů a skvamózních karcinomů.

Zdroj: MT