Subkutánní forma abataceptu v klinické praxi

V jáchymovském sanatoriu Akademik Běhounek a hotelu Radium Palace proběhlo počátkem prosince 2013 tradiční předvánoční setkání revmatologů a dalších odborníků věnujících se problematice revmatických chorob, Jáchymovské revmatologické dny. Pro účastníky z řad lékařů byl připraven bohatý odborný program, který se tematicky dotýkal problematiky únavy u pacientů s revmatickými chorobami, velmi časných spondylartropatií či bolesti v kontextu revmatických onemocnění. Hovořilo se také o chondroprotektivní léčbě osteoartrózy, ultrazvukovém hodnocení aktivity zánětlivých onemocnění nebo nových laboratorních testech v revmatologii. Sekce zdravotnických pracovníků v nelékařských profesích se zaměřila na edukaci pacientů a jejich rodin ve světle nových poznatků z kongresu EU LAR 2013.

Odbornou část kongresu vhodně doplnila i satelitní sympozia farmaceutických firem, která obohatila program o nové zkušenosti a poznatky. Jedním z nich bylo i sympozium společnosti BMS, které bylo věnováno účinnosti a bezpečnostnímu profilu nové subkutánní formy abataceptu.

Abatacept (firemním názvem Orencia) v infuzní podobě mají revmatologové možnost podávat již delší dobu. Nově se do praxe dostává také subkutánní forma tohoto léku. O klinickém programu subkutánní formy abataceptu u pacientů s revmatoidní artritidou na sympoziu hovořil prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., z III. interní kliniky LF UP a FN Olomouc. V úvodu připomněl, že studie fáze IIA, které měly za cíl zhodnotit farmakologický profil, možnosti dávkování a profil bezpečnosti a imunogenicity, dokládají, že abatacept podávaný subkutánně ve fixní dávce 125 mg jednou týdně vykazuje srovnatelnou expozici a shodný bezpečnostní profil jako abatacept podávaný ve schváleném intravenózním režimu. Následovalo představení čtyř klinických studií fáze III s tímto lékem. První z nich s názvem ACQUIRE porovnávala podkožní a intravenózní podání abataceptu u pacientů s nedostatečnou odpovědí na metotrexát (MTX). Pacienti byli randomizováni do dvou skupin na subkutánní (n = 693) a intravenózní (n = 676) podání abataceptu a metotrexátu (plus i.v. nebo s.c. placebo) po dobu šesti měsíců, po nichž se hodnotila non‑inferiorita podkožního podání v porovnání s nitrožilním pomocí ACR 20. Zaslepená část studie následně pokračovala ještě otevřenou fází, během níž pacienti užívali pouze subkutánní formu abataceptu a metotrexát. Z výsledků vyplývá, že hodnoty ACR 20 byly po šesti měsících v obou skupinách srovnatelné (76 % s.c. forma vs. 75,8 % i.v. forma), a tudíž subkutánní forma není méně účinná než intravenózní (velmi podobné výsledky ukazuje také hodnocení ACR 50 a ACR 70). Také bezpečnostní profil byl po půl roce podávání abataceptu v obou skupinách velmi podobný a nesignalizoval žádné překvapivé nálezy (nejčastějšími nežádoucími příhodami byly bolesti hlavy, infekce horních cest dýchacích, nazofaryngitida a nevolnost).

Druhou byla studie ATTUNE. Ta primárně hodnotila bezpečnost a tolerabilitu přípravku Orencia u nemocných, kteří se účastnili studií třetí fáze s intravenózním abataceptem a nyní byli převedeni na subkutánní podání v dávce 125 mg za týden v kombinaci s metotrexátem. V průběhu dalšího roku se hodnotila změna počtu nemocných s DAS28‑CRP nižším než 2,6, tedy schopnost udržet pacienty dlouhodobě v remisi. Výsledky potvrzují, že subkutánní forma abataceptu je bezpečnou alternativní terapií pro pacienty s revmatoidní artritidou.

Multicentrická, randomizovaná studie ALLOW pro změnu hodnotila vliv dočasného ukončení a následného obnovení léčby podkožně podávaným abataceptem na imunogenicitu, bezpečnost a účinnost u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou. Po úvodní 12týdenní nezaslepené fázi studie došlo 85. den k dvojitě zaslepené randomizaci do dvou skupin. Jedna dál užívala subkutánní abatacept s metotrexátem a druhá místo abataceptu placebo. Po dalších 12 týdnech druhé fáze studie se posuzovala imunogenicita a bezpečnost coby primární cíl studie. Aktivně léčená skupina pokračovala dalších 12 týdnů (III. fáze studie) ve stávající subkutánní léčbě a také část pacientů z placebové větve začala znovu užívat abatacept, ovšem intravenózně, část nemocných dostávala i.v. placebo. Po 253 dnech byla opět hodnocena imunogenicita a bezpečnost. Ve druhé části studie byla 169. den zjištěna mírně zvýšená tvorba protilátek (proti abataceptu a proti CTLA‑4‑Tip) v placebové skupině (u sedmi pacientů ze 73) oproti nulovým hodnotám ve skupině užívající abatacept, ve třetí fázi studie při obnovené terapii byla tvorba protilátek podobná a pohybovala se do tří procent pacientů. Také z pohledu bezpečnostního profilu nebyly při obnovené terapii abataceptem zjištěny žádné překvapivé nežádoucí účinky.

V závěru svého vystoupení prof. Horák ještě v krátkosti posluchače seznámil s multicentrickou, stratifikovanou, nezaslepenou studií ACCOMPANY, která sledovala imunogenicitu, bezpečnostní profil a účinnost podkožně podávaného abataceptu u pacientů s RA. Na počátku studie došlo k rozdělení do dvou skupin, první (n = 51) užívala subkutánní abatacept v kombinaci s metotrexátem, druhá (n = 49) se léčila pouze samotným abataceptem (pacienti MTX‑ ‑naivní nebo pacienti s ukončenou léčbou MTX před více než čtyřmi týdny). Po čtyřech měsících se hodnotila imunogenicita subkutánně podávaného abataceptu. „Výsledky naznačují, že z pohledu imunogenicity nepřinášela kombinace s metotrexátem nemocným žádné další benefity, protože 113. den léčby nebyla prokázána tvorba protilátek proti abataceptu a proti CTLA‑4‑Tip u žádného z pacientů obou skupin. Průměrná změna DAS28‑CRP ve 113. dni oproti výchozím hodnotám byla podobná. V kombinované skupině s metotrexátem byl pokles o 1,67 a ve skupině s monoterapií abataceptem o 1,94, nicméně těžko můžeme dělat nějaké větší závěry, protože doba hodnocení byla poměrně krátká,“ říká prof. Horák a uzavírá: „K léčbě našich pacientů s revmatoidní artritidou získáváme v podobě abataceptu první lék, který má jak svou intravenózní, tak subkutánní formu, která je od listopadu 2013 schválena k používání také v České republice.“

Studie AMPLE přináší důkaz abataceptu vůči adalimumabu

V další přednášce hovořil MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze o klinické studii, která jako první přímo porovnávala dva biologické přípravky v kombinaci s metotrexátem, a následně představil nové údaje z registrů biologické léčby.

Klinické hodnocení fáze IIIb AMPLE sledovalo po dobu 24 měsíců 646 nemocných s revmatoidní artritidou bez předchozí biologické léčby, kteří selhávali na léčbě metotrexátem, měli DAS28‑CRP větší než 3,2 (ve skutečnosti v průměru 5,5) a jejich onemocnění bylo diagnostikováno před méně než pěti lety (délka trvání choroby byla v průměru do dvou let v obou skupinách). Pacienti byli randomizováni do dvou skupin. První byla léčena abataceptem v dávce 125 mg týdně, který byl aplikován subkutánně bez úvodní intravenózní aplikace, v kombinaci s metotrexátem. Druhá skupina užívala adalimumab v dávce 40 mg subkutánně jednou za dva týdny, opět spolu s metotrexátem. Po 365 dnech byl hodnocen primární parametr, kterým byla odpověď ACR 20 (byla hodnocena non‑inferiorita). K sekundárním parametrům patřily RTG progrese, bezpečnostní profil léčby, reakce v místě vpichu a setrvání na léčbě, jež se hodnotily také po uplynutí dvou let. Hodnocení ACR 20 potvrdilo non‑inferioritu abataceptu (po 12 měsících dosáhlo ACR 20 odpovědi 64,8 % nemocných s abataceptem a 63,4 % pacientů s adalimumabem). Také v průběhu celých dvou let byl vývoj odpovědi ACR ve všech sledovaných parametrech (ACR 20, 50, 70 a 90) obdobný. Nástup účinku, dynamika i velikost účinku jsou zhruba stejné. Také z pohledu dosažení remise a nízké aktivity onemocnění nebyl mezi oběma přípravky významný rozdíl a odpověď se udržela po celou dobu sledování. Obdobně nebyl po dvou letech rozdíl v rentgenové progresi. Křivky kumulativní pravděpodobnosti změny celkového skóre se téměř překrývaly. Výskyt závažných nežádoucích příhod v průběhu dvou let byl obdobný, i když o něco vyšší ve skupině s adalimumabem, a v této skupině byl výrazně větší i počet přerušení léčby v důsledku závažné nežádoucí příhody (5 vs. 16 v neprospěch adalimumabu). Ve skupině s adalimumabem byl také hlášen větší počet závažných infekcí (12 vs. 19). Větší počet autoimunních příhod v průběhu dvouletého sledování byl naopak hlášen ve skupině s abataceptem (12 vs. 6), nicméně pouze jeden pacient z každé skupiny musel ukončit léčbu v důsledku této komplikace. Reakce v místě vpichu byly významně méně časté ve skupině léčených abataceptem (13 vs. 34), například bolest se u pacientů s abataceptem nevyskytovala vůbec, zatímco ve skupině s adalimumabem si na ni stěžovalo deset nemocných. Nepřekvapí proto, že při porovnání všech případů předčasného ukončení léčby vychází lépe abatacept (20,8 % vs. 25,3 %).

„Lze tedy shrnout, že studie AMPLE i v průběhu druhého roku prokázala srovnatelnou účinnost subkutánně podávaného abataceptu a adalimumabu. Srovnatelná byla i dynamika sledovaných parametrů v obou skupinách a obdobné výsledky byly prokázány i při hodnocení RTG progrese. Rozdíly byly v bezpečnostním profilu obou léků, konkrétně byl zjištěn menší počet případů přerušení léčby z důvodů nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků ve skupině s abataceptem, a také reakce v místě vpichu byly méně časté při této léčbě,“ komentuje výsledky studie MUDr. Mann.

Nepřímá srovnání díky statistickým analýzám různých klinických studií s biologickými přípravky v léčbě pacientů s revmatoidní artritidou byla publikována i v rámci letošního kongresu ACR. R. Christensen a kol. například publikovali analýzu, která srovnávala abatacept, adalimumab a infliximab na základě výsledků studie ATTEST a AMPLE. „Z analýzy vyplývá, že pravděpodobnost dosažení odpovědi ACR 50 je významně větší u abataceptu a adalimumabu v porovnání s infliximabem. Analýza také říká, že přerušení v důsledku nežádoucích účinků je významně menší u abataceptu než u infliximabu i adalimumabu,“ upozorňuje MUDr. Mann.

Údaje z klinických registrů

Obrázek o účinnosti a bezpečnosti abataceptu v klinické praxi si lze udělat také na základě dat z klinických registrů. D. Neto a kol. porovnávali údaje o léčbě abataceptem u pacientů s RA z devíti evropských registrů a zjistili mj., že častěji se léčba abataceptem ukončovala z důvodu její neúčinnosti než v důsledku nežádoucích účinků nebo jiných důvodů. V různých evropských zemích však byly zjištěny významné rozdíly v setrvání na biologické léčbě. Podle MUDr. Manna se také ukazuje, že ke změně biologické léčby dochází častěji v zemích, kde je přístup k této terapii liberálnější, než v zemích, v nichž je obtížnější přístup k biologikům. Z další analýzy evropských registrů vyplývá, že setrvání na léčbě abataceptem je kratší u pacientů, kteří dostávali v minulosti více biologických přípravků (selekce rezistentních případů), zatímco u nemocných bez předchozí biologické léčby bylo významně méně časté ukončení pro neúčinnost. Ukazuje se, že u většiny nemocných, kteří setrvali na léčbě několik let, má velmi dobrou dlouhodobou účinnost. A jak si v tomto ohledu vedly jednotlivé přípravky? Otázkou, s jakou pravděpodobností setrvávali pacienti na biologické léčbě po pěti letech v závislosti na předchozí terapii, se zabývala analýza kanadského registru, ze které vyplývá, že po selhání metotrexátu zůstává na abataceptu 66 % nemocných, na adalimumabu 44 %, na infliximabu 50 % a na etanerceptu 47 %. V druhé linii po selhání předchozí biologické léčby zůstává na abataceptu 47 % nemocných, na adalimumabu 28 %, na infliximabu 13 % a na etanerceptu 27 %, což již podle MUDr. Manna představuje statisticky významný rozdíl ve prospěch abataceptu.

Závěrem MUDr. Mann ještě dodává, že údaje z registrů biologické léčby jsou obtížně hodnotitelné, protože se nejedná o randomizované studie, nicméně podle publikovaných údajů se zdá, že mezi prediktory setrvání pacientů na léčbě abataceptem lze počítat anti‑CCP pozitivitu, selhání méně než dvou biologických přípravků a kardiální komorbidity pacientů.

Hodnocení studie ATTEST

V poslední přednášce se MUDr. Zdeněk Fojtík, Ph.D., z Fakultní nemocnice Brno věnoval rekapitulaci výsledků studie ATTEST. V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze III byl abatacept porovnáván s léčbou infliximabem a placebem u nemocných s nedostatečným efektem metotrexátu. Pacientům, kteří nedostatečně reagovali na podávání metotrexátu, byla k této léčbě přidána buď intravenózní forma abataceptu v dávce 10 mg/kg (n = 156), nebo infliximab v doporučeném dávkování 3 mg/kg (n = 165), anebo placebo (n = 110). Po šesti měsících přešli pacienti z placebové větve na intravenózní užívání abataceptu a po roce mohli v prodloužené otevřené fázi studie switchovat na abatacept také nemocní z infliximabové větve.

Primárním cílem byla změna v aktivitě nemoci měřená pomocí skóre DAS28 po šestiměsíční léčbě (den 197). Mezi sekundárními cíli bylo porovnání míry snížení aktivity onemocnění hodnocením křivek AUC pro DAS28 v průběhu 12 měsíců léčby abataceptem nebo infliximabem, zjištění, jakou odpověď pacienti vykazují v 12. měsíci léčby při hodnocení pomocí kritérií EULAR, zjištění četnosti odpovědí ACR 20, 50 a 70 ve skupinách pacientů léčených placebem, abataceptem nebo infliximabem v 6. a 12. měsíci léčby a zhodnocení změny fyzických schopností pacientů a jejich kvality života spojené se zdravotním stavem v 6. a 12. měsíci léčby. Po šesti měsících byl zaznamenán pokles v DAS28 –2,53, –2,25 a –1,48 ve skupinách s abataceptem, infliximabem a placebem (p < 0,001 pro aktivní léčbu vs. placebo), po jednom roce tento pokles činil –2,88 a –2,25 pro skupiny s abataceptem a infliximabem. Z četnosti posuzování ACR odpovědí vyplývá, že nástup účinku infliximabu byl rychlejší než u abataceptu, avšak od 85. až do 365. dne byly četnosti ACR 20 vyšší při léčbě abataceptem než při použití infliximabu. „Zajímavé bylo také posouzení změny stavu onemocnění pomocí DAS28 u pacientů, kteří po roce léčby infliximabem byli převedeni na terapii abataceptem a užívali ho dalších 12 měsíců. Vyplývá z něj, že ve 24. týdnu se 26 % nemocných dostalo ze střední aktivity onemocnění do kompletní remise, 33 % nemocných se dostalo do nízké aktivity, 33 % vykazovalo střední aktivitu a pouze necelých šest procent pacientů mělo vysokou aktivitu, což je významný posun směrem ke zlepšení stavu switchovaných nemocných,“ vysvětluje MUDr. Fojtík. Studie ATTEST podle něj prokázala, že abatacept a infliximab v kombinaci s pokračující léčbou metotrexátem účinně snížily ve srovnání s placebem skóre DAS28 a zvýšily četnosti odpovědí ACR 20, 50 a 70 v průběhu šesti měsíců léčby, čímž se potvrdil primární cíl studie. „Abatacept prokázal při léčbě pokračující po dobu jednoho roku další zlepšení ve srovnání s výsledky po šesti měsících léčby. Převedení pacientů z infliximabu na abatacept zvýšilo účinnost léčby, a to zejména u nemocných se střední aktivitou choroby, kdy se téměř 50 % pacientů dostalo do nízké aktivity choroby či remise. Hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti jednoleté léčby abataceptem svědčí o tom, že abatacept má příznivý bezpečnostní profil. Charakter a četnost závažných nežádoucích příhod byla podobná jak ve dvojitě zaslepené fázi studie, tak v celém dvouletém období. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly pneumonie a infekce močových cest. U pacientů původně léčených infliximabem a po jednom roce léčby převedených na abatacept se výskyt nežádoucích příhod v průběhu nezaslepené léčby abataceptem celkově nezvýšil ve srovnání s výskytem v období dvojitě zaslepené léčby,“ uzavírá MUDr. Fojtík s tím, že výsledky účinnosti abataceptu přidaného k základní léčbě metotrexátem ve studii ATTEST byly ve shodě s výsledky ve studii AIM.

Zdroj: Medical Tribune