Syk a jeho úloha u revmatoidní artritidy

Přípravek R788 byl již podáván i v krátké klinické studii. Šlo o dvanáctitýdenní randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení se 189 pacienty.

Studie testovala různá dávkovací schémata R788 u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou, již se dosud nedařilo zvládnout pomocí methotrexatu. Ve studii byla prokázána účinnost fostamatinibu, která byla doložena jako statisticky významné snížení aktivity revmatoidní artritidy i laboratorních parametrů tohoto onemocnění.

Sérové koncentrace interleukinu 6 a matrixové metaloproteinázy typu 3, odpovědné za degradaci pojivové tkáně, byly ve dvou léčebných skupinách s nejvyššími dávkami přípravku (100 mg dvakrát denně a 150 mg dvakrát denně) významně nižší ve srovnání s placebem a s dávkou fostamatinibu 50 mg podávanou dvakrát denně. Nejčastěji zaznamenanými nežádoucími účinky byly průjem, neutropenie a zvýšení krevního tlaku.

Na základě těchto příznivých výsledků byla navržena další klinická studie druhé fáze, jejíž výsledky byly nedávno prezentovány v NEJM (the New England Journal of Medicine). Cílem této studie bylo prokázat v šestiměsíční léčebné periodě účinnost a bezpečnost perorálně podávaného inhibitoru Syk, látky R788, u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou léčených dlouhodobě methotrexatem.

Studie probíhala jako radomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické klinické hodnocení na 64 místech Evropy, Latinské Ameriky a USA. Vhodnými účastníky studie byli pacienti, kteří měli v posledních šesti měsících příznaky aktivní revmatoidní artritidy podle ACR (American College of Rheumatology) a kteří byli minimálně tři měsíce léčeni stabilní dávkou methotrexatu (v rozsahu 7,5 až 25 mg týdně). Revmatoidní artritida byla vyhodnocena jako aktivní onemocnění, pokud měl pacient šest nebo více oteklých kloubů, šest či více bolestivých kloubů (po vyhodnocení celkově 28 kloubů) a sedimentaci erytrocytů či hodnotu CRP (C-reaktivní protein) nad horní hranicí normy.

Předchozí léčba modifikátory biologické odpovědi nebyla překážkou účasti ve studii, pokud pacient splnil dostatečně dlouhý interval wash-out před zahájením studie. V průběhu studie byla dovolena souběžná terapie stabilní dávkou sulfasalazinu, chlorochinu, hydroxychlorochinu, nesteroidních antirevmatik nebo perorálních kortikosteroidů (do maximální dávky ekvivalentní 10 mg prednisonu denně).

Studie se zúčastnilo celkem 457 pacientů, kteří byli v poměru 2 : 2 : 1 : 1 randomizováni do čtyř léčebných skupin. První skupina dostávala R788 v dávce 100 mg dvakrát denně, druhá skupina R788 v dávce 150 mg jedenkrát denně, třetí skupina placebo dvakrát denně a čtvrtá skupina placebo jedenkrát denně. Studijní léčba trvala šest měsíců. Po řádném dokončení studie nebo v případě předčasného ukončení účasti ve studii pro nedostatečnou účinnost byla pacientům nabídnuta dlouhodobá otevřená studie, v níž všichni pacienti dostávali aktivní léčbu v dávkovacím režimu, jenž byl uplatněn v první části studie.

Pacienti, kteří dostávali jedenkrát denně placebo nebo R788, dostali v extenzi aktivní léčbu přípravkem R788 v dávce 150 mg jedenkrát denně, obdobně pacienti, kteří užívali placebo nebo R788 dvakrát denně, obdrželi R788 v dávce 100 mg dvakrát denně.

Primárním parametrem účinnosti bylo dosažení alespoň 20% odezvy dle kritérií ACR (ACR 20), která je definována jako alespoň 20% úbytek počtu oteklých a bolestivých kloubů oproti úvodnímu vyšetření po šesti měsících studijní léčby a alespoň 20% zlepšení ve třech z následujících pěti parametrů: hodnocení bolesti pacientem, koncentrace reaktantů akutní fáze, zhodnocení fyzikálních funkcí podle indexu HAQ-Disability (Health Assessment Questionnaire), celkové hodnocení onemocnění pacientem a hodnocení zkoušejícím lékařem.

Sekundárními parametry účinnosti byly výskyt odezvy definované jako alespoň 50%, resp. 70% zlepšení podle ACR skóre (ACR 50 a ACR 70) a aktivita onemocnění podle škály DAS 28 (Disease Activity Score). Bezpečnost byla hodnocena standardně, pomocí nežádoucích příhod.

Výsledky studie potvrdily, že statisticky významně vyšší počet účastníků léčených fostamatinibem dosáhl primárního parametru účinnosti - 67 % pacientů ve skupině užívající R788 v denní dávce jedenkrát 150 mg a 57 % pacientů ve skupině užívající R788 dvakrát 100 mg oproti 35 % pacientů, kteří dostávali placebo. Obdobně došlo ke zlepšení podle DAS 28.

V šestém měsíci studie byl výskyt remise revmatoidní artritidy významně vyšší v obou skupinách užívajících R788 (21 %, resp. 31 %) oproti 7 % u pacientů dostávajících placebo.

Při hodnocení bezpečnosti byly zjištěny očekávané nežádoucí účinky přípravku. Nejčastějšími důvody pro snížení dávky byly nausea a průjem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem a bolest hlavy, dále se vyskytly reversibilní neutropenie, elevace jaterních transamináz a zvýšení krevního tlaku, především však u pacientů s anamnézou hypertenze.

Závěrem lze shrnout, že užívání perorálního inhibitoru Syk fostamatinibu (R788), jako přídatné léčby revmatoidní artritidy, v dávce 100 mg dvakrát denně bylo superiorní nad podáváním placeba, a to při hodnocení onemocnění podle ACR 20, ACR 50, ACR 70 a DAS 28. Statisticky významnější změny byly zjištěny při užívání dávky 100 mg dvakrát denně oproti dávkovacímu režimu 150 mg jedenkrát denně. Účinek přípravku R788 se objevil již po jednom týdnu od zahájení terapie.

Většina pacientů s odezvou na léčbu v šestém měsíci měla prokazatelnou odezvu již po dvou měsících studijní léčby.

Ačkoli se v této studii projevily geografické rozdíly v dosažení primárního parametru účinnosti, který byl častěji dosažen ve všech léčebných skupinách v zemích východní Evropy a Latinské Ameriky, statisticky významný rozdíl mezi R788 a placebem byl v celé studii konzistentní.

Důvody těchto geografických odlišností nejsou známy, avšak byly pozorovány i v jiných klinických studiích u pacientů s revmatoidní artritidou. Perorální inhibitor Syk fostamatinib by tedy mohl do budoucna znamenat účinnou a bezpečnou léčebnou možnost pro pacienty s revmatoidní artritidou. Je třeba, aby byla v budoucích studiích ověřena jeho účinnost a bezpečnost na větší skupině pacientů a v dlouhodobějším horizontu.

Významný terapeutický potenciál by tento přípravek mohl znamenat zejména pro skupinu pacientů, kteří neměli uspokojivou odezvu na podávání látek modifikujících biologickou odpověď.

Zdroj: Medical Tribune