Tocilizumab bude brzy dostupný i v subkutánní formě
Je známo, že podkožní (SC) aplikace biologických léčiv obecně naráží na určité problémy – velikost subkutánní injekční stříkačky je omezená, stejně tak rozpustnost podávaných biologik. Na nedávném 58. výročním sjezdu českých a slovenských revmatologů, který se ve druhé polovině září konal v kongresovém centru ALDIS v Hradci Králové, vystoupil na satelitním sympoziu společnosti Roche MUDr. Heřman Mann z pražského Revmatologického ústavu. Zaplněnému auditoriu představil novou, SC formu tocilizumabu, biologického přípravku založeného na blokádě interleukinu 6, jehož bezpečnost a účinnost v terapii revmatoidní artritidy (RA) demonstroval na výsledcích dvou velkých klinických studií. U tohoto přípravku se ukázalo, že optimální jednorázová SC dávka je 162 mg.
Americká klinická studie BREVACTA srovnávala bezpečnost a účinnost subkutánně podávaného tocilizumabu s placebem. Do dvouleté, randomizované studie fáze III bylo zařazeno 656 nemocných s RA (průměrná délka trvání choroby 11 let, průměrný věk 52 let, vysoká aktivita choroby – DAS28 s hodnotou 6,7 pro SC tocilizumab), u kterých selhala předchozí terapie chorobu modifikujícími přípravky (DMARDs). Předchozí anti‑TNF léčbu mohlo dostávat 20 % sledovaných jedinců, nemocní museli mít alespoň 6 oteklých, 8 citlivých kloubů a CRP minimálně 10 mg/l.
Ovlivnění klinických parametrů i RTG progrese
Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1, tocilizumab byl v dávce 162 mg podáván podkožně každé dva týdny, kontrolní skupina (n = 219) dostávala v prvních 24 týdnech placebo. Kontrolní rentgenové (RTG) snímky byly prováděny na začátku studie, po uplynutí 24 týdnů a poté ještě v průběhu další léčby. Hlavním hodnoceným parametrem byla odpověď ACR 20 v týdnu 24. Studie pokračovala i po půl roce, zaměřila se ovšem jiným směrem, všichni pacienti dostávali nadále SC tocilizumab, a to ve dvou dávkovacích systémech – část nemocných používala autoinjektor, část předplněnou injekční stříkačku. Výsledky této fáze zatím nejsou známy. „Odpověď ACR 20 ve studii BREVACTA byla po půl roce výrazně lepší ve skupině léčených tocilizumabem (60,9 %; placebová větev 31,5 %), podobně pozitivní poměry byly zaznamenány u ACR 50 (39,8 vs. 12,3 %) i ACR 70 (19,7 vs. 5 %). Průměrná změna DAS28 byla po půl roce výrazně lepší ve skupině léčené SC tocilizumabem (–3,25 vs. –1,79), totéž platí pro hodnocení pomocí dotazníku HAQ‑DI (–0,50 vs. –0,32),“ vypočítává H. Mann a dodává, že tocilizumab pozitivně ovlivňoval nejen klinické parametry, ale i RTG progresi (po půl roce 0,62 vs. 1,23 v placebové větvi). Bezpečnost nové lékově formy je rovněž velmi dobrá, většina nemocných sice měla alespoň jeden nežádoucí účinek (nejčastěji infekci), rozdíly mezi placebem a SC tocilizumabem ale nebyly podstatné. Reakce v místě vpichu nebyly výrazné, nebyla zaznamenána žádná závažná reakce z přecitlivělosti. Ve skupině léčené SC tocilizumabem došlo ke třem úmrtím, ve všech případech z důvodu infekce. „Ačkoliv ještě nemáme k dispozici výsledky z celého 96 týdnů trvajícího hodnocení, můžeme konstatovat, že SC tocilizumab byl ve studii BREVACTA výrazně účinnější než placebo a jeho bezpečnostní profil byl srovnatelný s výsledky klinických hodnocení s intravenózní formou,“ hodnotí H. Mann.
Co zjistila studie SUMMACTA?
Obě lékové formy tocilizumabu přímo proti sobě porovnávala zajímavá evropská studie SUMMACTA. Jednalo se o dvouletou, randomizovanou studii fáze III. Zařazeni byli opět pacienti s RA (n = 1 262; průměrný věk 53 let, trvání choroby 9 let, vysoká aktivita nemoci – DAS28 s hodnotou 6,6 pro SC větev), po selhání csDMARDs nebo anti‑TNF přípravku (až 20 %). Podkožní forma léčiva byla podávána tak, jak je to v Evropě obvyklé, tedy v dávce 162 mg/týden, nitrožilní forma v dávce 8 mg/kilogram/ 4 týdny. Prvních 24 týdnů byla studie dvojitě zaslepená a hlavním hodnoceným parametrem bylo dosažení non‑inferiority odpovědi ACR 20 po půl roce léčby, přičemž non‑inferiorita byla definována jako rozdíl menší než 12 % mezi oběma skupinami. Sekundární parametry zahrnovaly hodnocení klinické odpovědi, imunogenicity a bezpečnosti. „Rozdíl mezi oběma sledovanými skupinami v rámci hodnocení ACR 20 ve 24. týdnu byl pouhá 4 %, splňoval proto předem definovaná kritéria pro non‑inferioritu. Léčba subkutánním tocilizumabem tedy není horší než intravenózním. Výsledky obou větví jsou rovněž velmi podobné při hodnocení ACR 50 i ACR 70, remise definované podle DAS28 a také při hodnocení klinických projevů podle dotazníku HAQ‑DI. Dosažené hodnoty CRP, které jsou v tomto případě nepřímým ukazatelem dostupnosti tocilizumabu v těle, byly nižší u nemocných léčených jeho podkožní formou,“ uvádí H. Mann.
Je možné vybrat optimální způsob aplikace
Dávka tocilizumabu, pokud je podávána intravenózně, se odvíjí od hmotnosti nemocných, u SC formy není žádná adjustace na hmotnost – proto je zajímavé podívat se, zda byly zjištěny nějaké rozdíly v odpovědi na léčbu mezi nemocnými s vyšší a nízkou hmotností. Ve skupině s hmotností pod 60 kg nebyl zjištěn žádný rozdíl, totéž platilo pro interval 60–100 kg, ve skupině nad 100 kg bylo sledováno velmi málo nemocných, nicméně i zde se nezdá, že by byl zaznamenaný rozdíl významný.
Frekvence výskytu nežádoucích a závažných nežádoucích účinků byla v obou větvích studie SUMMACTA stejná, reakce v místě vpichu byla pochopitelně častější u SC formy. Nejčastějším nežádoucím účinkem byly infekce a nevyskytly se žádné anafylaktické reakce. „Ze závěrů studie SUMMACTA vyplývá, že efektivita a bezpečnost SC tocilizumabu v dávce 162 mg týdně byla srovnatelná s jeho intravenózní formou, a to ve všech hodnocených parametrech. Žádné indikátory, které by ukazovaly na možné nové nežádoucí účinky či nepředpokládané informace o bezpečnosti léčby, se během studie neobjevily,“ shrnuje na závěr H. Mann s tím, že SC aplikace tocilizumabu je stejně účinná jako jeho i.v. infuze. Indikace ani úhrada obou lékových forem by se lišit neměly – v terapii RA jsou obě indikovány v kombinaci s metotrexátem, pokud jej nemocní dostávat nemohou, tak v monoterapii. V souladu s preferencemi a možnostmi pacienta je tedy možné vybrat optimální způsob podání léčiva, někomu vyhovuje podkožní aplikace (v EMA schválené dávce 162 mg/1× týdně v předplněné stříkačce), někomu nitrožilní infuze. Nová, SC forma tocilizumabu by se na český trh měla dostat v průběhu prosince.
Zdroj: Medical Tribune