Tocilizumab, IL‑6 a jeho role v kloubních a mimokloubních projevech revmatoidní artritidy

Přístup k léčbě revmatických onemocnění, především revmatoidní artritidy (RA), se v posledních letech, po nástupu biologické léčby, zásadně změnil. Prvními přípravky, které jsou v této indikaci používány, jsou inhibitory TNFα. Jejich úspěch podpořil vývoj dalších léčiv, jež cílí na jiné molekuly hrající roli v patogenezi RA. Patří mezi ně blokáda osy interleukinu 6 (IL‑6) pomocí tocilizumabu, o kterém na letošních Třeboňských revmatologických dnech hovořil prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., z III. interní kliniky LF UP a FN v Olomouci.

IL‑6, prozánětlivě působící cytokin s širokou paletou účinků na lidský organismus, hraje klíčovou roli v rozvoji zánětu a následného kloubního postižení a zodpovídá také za nemalou část systémových a extraartikulárních projevů revmatoidní artritidy (RA), jako je anémie, únava a osteopenie. Pacienty s RA tak trápí kromě lokálních obtíží i systémové projevy. IL‑6 produkuje řada buněk včetně lymfocytů, monocytů, osteoblastů nebo fibroblastů. Chronický zánět kloubů u RA je pak spojen s nadprodukcí IL‑6 a jeho receptoru IL‑6R – blokáda jeho signalizační kaskády tak poskytuje velmi potentní možnost kontroly RA.

Kloubní potíže, které jsou s RA spojeny, zahrnují bolesti a otoky, tenosynovitidu, burzitidu, destrukci chrupavky, eroze subchondrální kosti či poruchy úponu ligament. Dlouhodobě tak vedou k dyslokacím, snížení pohybového rozsahu nebo ranní ztuhlosti. Pacienti bývají unavení, mají zvýšené riziko malignit (lymfomů) i kardiovaskulárních chorob. Neléčená RA, popřípadě těžká, k léčbě refrakterní forma, vede ke ztrátě fyzických funkcí, nesoběstačnosti, invaliditě a zkrácení života nemocných až o deset let. Koncentrace IL‑6 přitom koreluje s aktivitou choroby, jejím stadiem a podle práce uveřejněné v roce 2005 v časopise Journal of Interferon & Cytokine Research také s hodnotami revmatoidního faktoru a tíží poškození kloubů. „Ačkoli v tuto chvíli prochází klinickým testováním celá řada molekul, které se signalizační kaskádou IL‑6 interagují, dostupný na evropském trhu, navíc s relevantními klinickými daty, je pouze tocilizumab, monoklonální protilátka proti IL‑6R. Kromě RA ho lze použít také v další indikaci – při juvenilní idiopatické artritidě; v rámci studie fáze III je testován také pro použití u nemocných s ankylozující spondylitidou. Výhodou tocilizumabu také je, že inhibuje účinky IL‑6 jak v rámci klasické signalizace s membránově vázaným receptorem, tak i v rámci takzvané trans‑signalizace, pomocí solubilního receptoru,“ říká na úvod P. Horák.

Tocilizumab: účinný i v terapii anémie a při ovlivnění koncentrace CRP

RA nepříznivě ovlivňuje také metabolismus železa. Nadměrnou jaterní produkcí hormonu hepcidinu dochází postupně až u třetiny nemocných k rozvoji anémie z chronického onemocnění. Hepcidin totiž inhibuje uvolnění železa do systémového oběhu a tím snižuje jeho nabídku pro syntézu hemoglobinu a erytrocytů. Tento efekt byl popsán například v článku uveřejněném v roce 2010 v časopise Rheumatology. Přímo léčbě anémie u nemocných s RA se pak věnovala práce uveřejněná v roce 2013 v časopise Arthritis Research & Therapy (Song SN et al. Comparative evaluation of the effects of treatment with tocilizumab and TNF‑α inhibitors on serum hepcidin, anemia response and disease activity in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Res Ther. 2013;15(5):R141). Analyzováno bylo 93 nemocných, z nichž 46 užívalo tocilizumab a 47 inhibitor TNFα (22 pacientů etanercept, 14 infliximab a 11 adalimumab) spolu s perorálním metotrexátem (MTX) ve standardní dávce po dobu 16 týdnů. Monitorována byla aktivita onemocnění a parametry související s metabolismem železa, včetně koncentrace hepcidinu v séru. Anémie byla před začátkem onemocnění prokázána u 66 % nemocných. Signifikantní zlepšení anémie a aktivity onemocnění, stejně jako snížení koncentrace hepcidinu, bylo pozorováno v obou skupinách už po dvou týdnech léčby, efekt byl výraznější ve větvi s tocilizumabem. Zajímavé je, že snížení koncentrace hepcidinu u nemocných užívajících infliximab bylo přímo úměrné snížení IL‑6 v séru, bylo tak pravděpodobně nepřímo způsobené sníženou aktivitou onemocnění. Naproti tomu tocilizumab, který blokuje IL‑6R, pravděpodobně snižuje koncentraci hepcidinu přímým mechanismem. Tuto hypotézu podpořil in vitro experiment, který byl součástí výše uvedené studie. Kultura byla stimulována IL‑6, pakliže byl přidán infliximab, došlo k snížení produkce hepcidinu, nikoli však k jejímu úplnému vymizení. Toho však bylo dosaženo po přidání tocilizumabu.

Nemocní s RA mají také zvýšené riziko kardiovaskulárních (KV) potíží, které nelze vysvětlit tradičními rizikovými faktory. Tento fakt popsala například práce z roku 2008, uveřejněná v časopise The American Journal of Medicine. Příčinou je pravděpodobně chronický zánětlivý stav, který mimo jiné působí trombogenně, má negativní vliv na cévní stěnu a podporuje tvorbu aterosklerotických plátů. Také v rozvoji těchto patofyziologických mechanismů hraje roli signalizace osy IL‑6. Zvýšená koncentrace IL‑6 podporuje tvorbu CRP, který následně stimuluje makrofágy k produkci prokoagulačního tkáňového faktoru, obsaženého v aterosklerotických plátech. Podle studie z roku 2004, uveřejněné v časopise Circulation, je koncentrace CRP dokonce nezávislým prediktorem KV rizika. „Pozoruhodné výsledky přinesla také práce uveřejněná ve stejném časopise v roce 1999. Zvýšené koncentrace IL‑6 během časné hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris jsou podle ní nepříznivým prognostickým faktorem pro vznik koronární příhody během pobytu v nemocnici. Naopak studie z roku 2007 z časopisu Annals of the Rheumatic Diseases popsala snížení koncentrace CRP u nemocných s RA už po první infuzi tocilizumabu v kombinačním režimu s MTX, při dávkování 8 mg/kg byl tento efekt udržen po celou dobu mezi jednotlivými podáními přípravku,“ vysvětluje P. Horák.

V monoterapii účinnější než metotrexát

Účinnost tocilizumabu v kombinaci s MTX byla doložena velkými randomizovanými klinickými studiemi. V roce 2008 byla v časopise Lancet publikována studie OPTION, v rámci které dostávalo 623 nemocných se středně těžkou až těžkou RA buď tocilizumab ve dvou různých dávkách, anebo placebo. Všichni pacienti užívali zároveň MTX. V týdnu 16 byla všem nemocným, kteří nedosáhli dostatečné odpovědi, nabídnuta záchranná léčba vyšší dávkou tocilizumabu. Primárním endpointem bylo kritérium ACR 20 (20% zlepšení podle American College of Rheumatology Criteria) v týdnu 24. Toho bylo dosaženo u signifikantně vyššího počtu nemocných, kteří dostávali aktivní látku, než u těch, kteří dostávali k MTX pouze placebo (59 %, resp. 48 % vs. 26 %). Efekt se navíc projevoval velmi rychle, po dvanácti týdnech byl přítomen již u více než 90 procent všech responderů. Studie OPTION prokázala také signifikantně významné zlepšení anémie u nemocných s RA po přidání tocilizumabu do léčebného režimu.

„Příznivé výsledky přinesla také randomizovaná klinická studie RADIATE, která potvrdila, že kombinace tocilizumabu s MTX je účinná v léčbě nemocných s nedostatečnou odpovědí na inhibitor TNFα. U 95 % nemocných z celkového počtu 499 zde došlo k selhání inhibitoru TNFα z důvodu nedostatečného efektu. Pacienti byli randomizováni do tří větví, dvě dostávaly kombinační léčbu v různých koncentracích, třetí pak pouze MTX. Lepší odpovědi ACR 20 bylo ve sledované skupině dosaženo bez ohledu na typ a počet předchozích inhibitorů TNFα; tento pozitivní účinek přetrvával po velmi dlouhou dobu, léčba v prodloužení sledování trvala 4,2 roku. ACR 20 bylo ve 24. týdnu dosaženo u poloviny vysokodávkové skupiny s tocilizumabem, ale jen u desetiny těch, kteří dostávali pouze MTX. Také ve studii RADIATE došlo k navýšení koncentrace hemoglobinu ve skupině, která dostávala tocilizumab,“ vypočítává P. Horák.

Celá řada pacientů ale MTX nechce nebo nemůže užívat. Velkou skupinou jsou například ženy plánující mateřství, těhotné či kojící, jedná se ale například i o nemocné s častými infekty. Přímé porovnání MTX s tocilizumabem v monoterapii přinesla dvojitě zaslepená, randomizovaná klinická studie AMBITION, která sledovala 673 časných, MTX i biologicky naivních pacientů s RA. „Nemocní dostávali po dobu 24 týdnů buď MTX, tocilizumab nebo placebo následované po osmi týdnech tocilizumabem. Primárním endpointem bylo opět kritérium ACR 20 na konci sledovaného období, kterého dosáhlo téměř 70 % nemocných s tocilizumabem oproti polovině z těch, kteří užívali MTX. Výsledek byl signifikantně lepší také pro snížení 28‑joint Disease Activity Score (DAS28) pod 2,6 (33,6 % vs. 12,1 %). Pacienti s tocilizumabem měli v polovině klinické studie normální koncentrace CRP, na rozdíl od těch, kteří dostávali MTX. Tocilizumabová monoterapie se tak u nemocných s časnou RA ve studii AMBITION ukázala jako výhodnější než monoterapie MTX. Pozorována byla rychlá úprava znaků a symptomů RA. Pozitivně dopadla v této studii také analýza benefit‑risk. Monoterapie tocilizumabem tak může být velmi dobrou alternativou pro pacienty s časnou RA, pro které není MTX vhodný,“ míní P. Horák.

Přímé porovnání s inhibitorem TNFα

Přímé porovnání tocilizumabu s inhibitorem TNFα adalimumabem v monoterapii přinesla studie IV. fáze ADACTA. Jednalo se o randomizovanou, dvojitě zaslepenou práci. V ní bylo 326 biologicky naivních pacientů randomizováno do dvou větví, každá dostávala jeden z léků po dobu 24 týdnů, s možností záchranné terapie po týdnu 16. Hlavním sledovaným parametrem bylo snížení DAS28, jehož změna byla signifikantně výraznější v tocilizumabové větvi (–3,3 vs. –1,8). Vážné nežádoucí účinky byly v obou skupinách srovnatelné (12 % vs. 10 %) s tím, že pacienti z tocilizumabové větve měli více komorbidit před zahájením terapie. „Tocilizumab je tak vhodným lékem pro dospělou populaci s RA i pediatrickou populaci s juvenilní idiopatickou artritidou. Má velmi dobrý účinek jak na lokální, tak na generalizované projevy onemocnění. Lze jej užívat jak v kombinaci s MTX, tak i samostatně v monoterapii. Ve studii ADACTA vykázal signifikantně výraznější zlepšení oproti adalimumabu u biologicky naivních pacientů. Aplikace je možná intravenózně, ale i subkutánně se srovnatelným profilem bezpečnosti a účinnosti, což potvrdila klinická studie SUMMACTA,“ shrnuje P. Horák.

Zdroj: Medical Tribune