Transdermální systém Neupro v léčbě Parkinsonovy nemoci

Parkinsonova nemoc ve 21. století

Symposium zahájil prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc., přednosta Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Ve svém sdělení zdůraznil, že Parkinsonova nemoc (PN) postihuje 100 až 200 pacientů na 100 000 obyvatel. Onemocní asi 1 % osob starších 60 let, jejichž mortalita je 1,5‑ až 2krát vyšší než v ostatní populaci. Parkinsonský syndrom je převážně způsoben poruchou dopaminergní inervace striata, vedoucí k poruše funkce zpětnovazebných okruhů zvaných extrapyramidový systém. Nejvýznamnějším biochemickým nálezem je snížení obsahu dopaminu v bazálních gangliích, zejména ve striatu, které je důsledkem atrofie pigmentových neuronů v substantia nigra. Deficit dopaminu je příčinou hlavních parkinsonských syndromů, což je podkladem léčebného účinku farmakologického posílení dopaminergního systému.

V symptomatické terapii Parkinsonovy nemoci zatím zůstává zlatým standardem a nejúčinnějším lékem levodopa (L‑DOPA), mohutný agonista receptorů D1 a D2 s poměrně krátkým poločasem eliminace (jednu až tři hodiny). Nejvyšší hladina nastupuje kolem 90 minut po podání. Absorpce probíhá v tenkém střevě a je ovlivněna mnoha faktory. L‑DOPA může mít neuroprotektivní efekty, tj. zpomalovat progresi PN. Zvyšuje kvalitu života a prodlužuje přežití. „Avšak s léčbou L‑DOPA souvisí rozvoj motorických fluktuací a dyskinezí,“ upozornil prof. Růžička.

Další skupinu symptomatické terapie u PN představují agonisté dopaminových receptorů (agonisté DA), působící přímo na receptory D2, méně na další receptorové subtypy. Podle chemického složení je rozdělujeme na ergolinové deriváty (např. bromocryptin, lisurid, pergolid) a non‑ergolinové deriváty (např. pramipexol, ropinirol, rotigotin). Agonisté dopaminu mají slabší symptomatický účinek u PN než L‑DOPA, ale při nasazení na začátku onemocnění vedou k oddálení motorických fluktuací a dyskinezí. Vyvolávají však náhlé usínání či zvýšenou denní spavost, varoval prof. Růžička.

L‑DOPA nebo agonista dopaminu jsou vhodné pro zahájení symptomatické léčby PN. L‑DOPA má výraznější efekt na hybnost, ale je spojena s vyšším rizikem dyskinezí. Naopak kontinuální dopaminergní stimulace snižuje výskyt motorických komplikací s příznivě ovlivňuje již vzniklé komplikace PN. „Náplasťová forma aplikovaná jednou denně výrazně zlepšuje compliance a adherenci pacienta k léčbě,“ uzavřel své sdělení prof. Růžička.

Kontinuální dopaminergní stimulace u Parkinsonovy nemoci

Konceptu kontinuální dopaminergní stimulace u PN se podrobně věnoval doc. MUDr. Jan Roth, CSc., vedoucí Centra extrapyramidových onemocnění Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

Při současné léčbě PN nahrazujeme deficit dopaminu podáváním dopaminergních léčiv v nebiologickém arteficiálním rytmu do nemocného systému, upozornil doc. Roth. Při dlouhodobé léčbě PN vznikají komplikace v souvislosti s touto „pulsatilní“ léčbou (fluktuace a dyskineze).

Je tedy koncept nepulsatilní – kontinuální stimulace výhodný? Klinické studie u PN dokazují pozdější nástup komplikací při použití dopaminergního léčiva s delším poločasem. „Kontinuální dopaminergní stimulace tedy představuje užitečnou terapeutickou představu, která dokáže oddálit nástup PN,“ shrnul své sdělení doc. Roth.

Farmakologický profil rotigotinu

Farmakologický profil rotigotinu podrobně představil PharmDr. Josef Suchopár ze společnosti INFOPHARM, a.s. Rotigotin je neergolinový agonista receptorů D3, D2, D1. Je podáván formou adhezivní náplasti, ze které je kontinuálně uvolňován, což umožňuje udržovat stabilní úroveň dopaminergní stimulace, a vyhnout se tak nefyziologické pulsatilní stimulaci. Pulsatilní stimulace dopaminových receptorů je považována za jednu z hlavních příčin pozdních komplikací dopaminergní terapie. Rotigotin v transdermální náplasti je účinnou antiparkinsonskou terapií, která je dobře tolerována v dávce 6 až 8 mg, výjimečně až 24 mg/24 hodin.

Dobrý efekt na motorické symptomy Parkinsonovy nemoci v jejích časných i pokročilých stadiích byl pozorován ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích. S výjimkou injekčního, krátce působícího dopaminového agonisty apomorfinu není široce dostupná farmakologická alternativa perorální dopaminergní léčby. Rotigotin představuje unikátní transdermální systém umožňující podávat prostřednictvím jednodenní náplasti stabilní dávku léčiva a zlepšit compliance pacienta.

Od roku 2007 je registrován v USA pro terapii časných stadií a v Evropě od roku 2006 pro terapii časných stadií a od roku 2007 i pokročilých stadií Parkinsonovy nemoci. Chemický strukturní vzorec rotigotinu je naznačen na obrázku.

Jde o vysoce lipofilní derivát tetrahydronaftolu. Rotigotin působí agonisticky na všechny podtypy dopaminových receptorů, přičemž upřednostňuje receptory D3 před receptory D2 (20krát nižší afinita) a D1 (100krát nižší afinita). Rotigotin jako agonista D3, D2, D1 dokáže tyto receptory aktivovat současně. Pro řízení pohybové aktivity má význam interakce se všemi třemi podtypy receptorů. Proto může být současné agonistické působení rotigotinu na všechny tři podtypy dopaminových receptorů základem fyziologičtější odpovědi. Rotigotin se po perorálním podání prakticky nevstřebává kvůli své vysoké lipofilitě.

Přibližně 45 % léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37 procent. Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92 procent. Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg. Poločas eliminace je pět až sedm hodin. Jeho účinek přesahuje 24 hodin. Celkem 71 % aplikované látky se vylučuje močí, 23 % stolicí. Díky transdermální aplikaci náplasti nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního systému.

Léčba rotigotinem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Není proto nutná úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku. Terapie se zahajuje dávkou 4 mg za 24 h a postupně se navyšuje, týdně o 2 až 4 mg/24 h. Doporučená dávka v časných stadiích je 6 až 8 mg/24 h, v pozdních stadiích do 16 mg/24 hodin.

Rotigotin prokázal účinnost v terapii časného i pozdního stadia Parkinsonovy nemoci s potenciálním dlouhodobým přínosem a je dobře tolerován. Jedná se o první transdermální antiparkinsonikum, které zabezpečuje stabilní a kontinuální dodávání léčiva během 24 hodin. Rotigotin se v České republice indikuje jako monoterapie k léčbě známek a příznaků počátečního stadia idiopatické Parkinsonovy nemoci (tj. bez levodopy) nebo v kombinaci s levodopou, tj. v průběhu nemoci až do pozdních stadií, kdy se účinek levodopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on‑off“ fluktuace). Do období po 1. 10. 2009 vstoupil rotigotin s novou úhradou. Výrobce upravil cenu léku, aby byla bez doplatku pro pacienta.

Zdroj: Medical Tribune