V ČR v ohrožení až desítky životů ročně
Nežádoucí účinky léků patří k desítce nejčastějších příčin úmrtí. V pozadí této nemilé skutečnosti stojí zpravidla lékové interakce a genetické rozdíly v metabolismu léků. Někdy má léková interakce dopad na stav nemocného přímo (např. při krvácení do zažívacího traktu při podávání antikoagulancií s nesteroidními antirevmatiky), jindy s interakcí nepočítáme a překvapí nás eliminace efektu antihypertenziv opět při kombinaci s nesteroidními antirevmatiky. Nyní do plejády přibližně 4 000 lékových interakcí potenciálně ohrožujících životy nemocných přibyla interakce nová, která nás může jen v ČR stát až desítky zbytečně zemřelých ročně.
Bezprostředním podnětem pro napsání tohoto článku bylo upozornění na internetových stránkách SÚKL (www.sukl.cz/clopidogrel‑mozna‑interakce‑s‑inhibitory‑protonove‑pumpy), které jsme publikovali rovněž v předchozím čísle MT: „Několik publikovaných studií naznačilo, že clopidogrel může být méně účinný u pacientů současně užívajících některé inhibitory protonové pumpy, což může vést ke zvýšenému riziku trombotických příhod, včetně infarktu myokardu.“ Z tohoto mírně řečeno eufemistického varování bohužel nevysvítá naléhavost situace. Shrňme proto základní fakta.
Jak probíhá bioaktivace clopidogrelu
V posledním roce se objevuje řada sdělení o snížení účinku antitrombotika clopidogrelu při současném podání omeprazolu. Z těchto poznatků vyšla studie Hoa a spol. o interakci clopidogrelu s inhibitory protonové pumpy (IPP). V březnovém čísle JAMA byla publikována retrospektivní analýza prognózy více než 8 000 nemocných po akutní koronární příhodě. Ukázalo se, že nemocní léčení IPP (zpravidla omeprazolem) měli o 86 % vyšší riziko recidivy akutní příhody proti skupině, které nebyly IPP podávány (14,6 % vs. 6,9 %; relativní riziko 1,86, při 95% intervalu spolehlivosti 1,57–2,20, p < 0,001). Vzestup mortality, řádově o 10 %, byl sice patrný, nedosáhl však statistické významnosti pro malý počet hodnocených probandů. ¨
Co stojí v pozadí této nesporně závažné interakce? Clopidogrel patří do skupiny thienopyridinových blokátorů adenosindifosfátových (ADP) receptorů. Ireverzibilní blokáda funkce tohoto receptoru dlouhodobě inhibuje chemotaxi a aktivaci destiček na podnět ADP jak ve fázi časné aktivace destiček, tak ve fázi pozdější, tj. ve fázi agregace inhibuje expresi glykoproteinových receptorů IIb/IIIa. V profylaxi trombotických uzávěrů tepenného řečiště je místo této lékové skupiny nezastupitelné. V kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), neboli při duální protidestičkové léčbě, clopidogrel snižuje úmrtnost a výskyt koronárních a mozkových příhod asi o 40 % proti placebu a o 20 % proti samotné kyselině acetylsalicylové.
Všechny thienopyridiny, tedy i clopidogrel, jsou proléčivy a k vlastnímu farmakodynamickému účinku je nezbytná jejich bioaktivace na aktivní metabolit. Clopidogrel je tedy podáván jako proléčivo. K jeho biokonverzi na aktivní metabolit je potřeba řady metabolických kroků, jichž se účastní řada isoenzymů CYP (viz obr.). Vzhledem k tomu, že 80–90 % proléčiva je primárně hydrolyzováno esterázami na inaktivní metabolity, a na aktivní konverzi tak zbývá jen malá část substance, je výsledná nabídka aktivního metabolitu velmi citlivá k rychlosti konverze. Úzkým hrdlem bioaktivace clopidogrelu je isoenzym cytochromového systému – CYP2C19. Některé IPP, konkrétně omeprazol, lanzoprazol či rabeprazol, jsou silnými inhibitory CYP2C19, klíčového kroku bioaktivace clopidogrelu. Naopak pantoprazol či esomeprazol mají inhibiční potenciál výrazně menší a klinicky s největší pravděpodobností zanedbatelný. V daném případě již dvě nezávislé studie ukazují, že pantoprazol a esomeprazol neinhibují bioaktivaci clopidogrelu a jejich současné podávání nemá negativní dopad na protidestičkové působení clopidogrelu (Siller‑Matula JM. Am Heart J 2009, Sibbing D. Thromb Haemost. 2009).
Situace v ČR
Klinický dopad blokády bioaktivace clopidogrelu je vysoce významný. Podávání omeprazolu jako prevence krvácení do zažívacího traktu při duální léčbě kyselinou acetylsalicylovou a clopidogrelem je i v ČR časté. Jak ukazují recentní a dosud nepublikovaná data zjištěná v podmínkách ČR, je kombinací clopidogrel a omeprazol (či lansoprazol) léčeno přibližně 20 % populace léčené clopidogrelem (419 pacientů z 1 964 sledovaných, z toho 371 současně léčených omeprazolem a 48 současně léčených lansoprazolem) po akutní koronární příhodě či po implantaci stentu do tepenného řečiště. To znamená, že u pětiny léčených clopidogrelem lze předpokládat, že na podkladě lékové interakce bude protidestičkový účinek clopidigrelu výrazně menší, či že zcela selže.
Co naznačují výsledky studií
Výše uvedená retrospektivní studie Hoa a spolupracovníků je zatím ojedinělá. Nepřímo však její závěry potvrzuje nález farmakogenetické podstudie provedené v rámci studie TRITON‑TIMI 38, která byla publikována rovněž letos (Mega JL. N Engl J Med 2009). Tato studie srovnávala vliv nového inhibitoru receptorů ADP – prasugrelu s clopidogrelem (při bazální léčbě ASA) na prognózu nemocných s akutními koronárními syndromy. V clopidogrelové větvi autoři analyzovali klinický dopad přítomnosti alespoň jedné inaktivní alely CYP2C19, tedy stavu srovnatelného s inhibicí této oxidázy lékovou interakcí se silným inhibitorem, například omeprazolem. Nositelé alespoň jedné inaktivní alely – asi 30 % populace – měli
Dokončení na str. A7
Zdroj: MT
