V revmatologii mají biologické léky komplexní dopad
A právě problematikou kardiovaskulárních komplikací u pacientů s revmatoidní artritidou a možnostem jejich ovlivnění léčbou se zabýval první z přednášejících, jímž byl doc. MUDr. Pavel Horák, CSc., z III. Interní kliniky LF UP a FN Olomouc.
V úvodu se soustředil na otázku, jaké je obecné riziko akcelerace aterosklerózy u zánětlivých revmatických chorob, a následně komentoval vliv léčby nesteroidními antirevmatiky, glukokortikoidy, coxiby, methotrexatem a zejména inhibitory TNFalfa.
V závěru přednášky zmínil doporučení EULAR k managementu rizika vzniku kardiovaskulárních komplikací u revmatických chorob. Podle doc. Horáka je riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací u pacientů s revmatickými chorobami srovnatelné s diabetiky, kteří jsou v tomto ohledu bráni za velmi rizikovou populaci.
Asi nejvyšší riziko je u nemocných se systémovým lupus erythematodes, kde je až sedmkrát vyšší v porovnání se zdravou populací. Za akcelerovanou aterosklerózou u pacientů s revmatickými chorobami stojí četnější zastoupení tradičních rizikových faktorů aterosklerózy (např. přítomnost metabolického syndromu až v 32 %), ale k cévnímu postižení přispívá i autoimunitní charakter onemocnění a některé další specifické rizikové faktory. Otázkou zůstává, jaký efekt bude mít na cévy specifická revmatologická terapie.
Specifická terapie a ovlivnění kardiovaskulárního rizika
„U glukokortikoidů byl obecně prokázán negativní efekt jak na krevní lipidy, tak na glukózovou toleranci, na druhou stranu u pacientů s revmatoidní artritidou nebyla prokázána přímá negativní asociace mezi dlouhodobým užíváním malých dávek glukokortikoidů a metabolickým syndromem, naopak u těchto nemocných, na rozdíl od obecné populace, glukokortikoidy paradoxně vedly ke zlepšení glukózové tolerance a dyslipidémie.
Pozitivní je také efekt glukokortikoidů na snížení zánětlivé aktivity. V případě coxibů se již delší dobu diskutuje o jejich protrombogenním působení, naproti tomu analýza 50 000 nemocných s RA neprokázala signifikantní rozdíl v incidenci aterosklerózy u uživatelů či neuživatelů NSA ani coxibů,“ uvádí doc. Horák.
Také methotrexat může mít z hlediska kardiovaskulárního rizika pozitivní působení. U pacientů s RA může zlepšovat lipidové spektrum, obecně pak snižovat zánětlivou aktivitu a rovněž incidenci metabolického syndromu.
„Blokátory TNFalfa podle výsledků studií zhoršují u pacientů s těžkou poruchou funkce levé komory srdeční selhání a mohou vést k nové manifestaci selhání srdce. Naproti tomu existují důkazy, že anti‑TNF blokáda působí také na snížení zánětlivé aktivity, mimo jiné snižuje rovněž incidenci hypertenze u revmatoidní artritidy, pozitivně ovlivňuje jak endotelovou dysfunkci, tak dyslipidémii či lipokiny – rezistin a adiponektin, ale i inzulinovou rezistenci,“ vypočítává doc. Horák.
Uvedené pozitivní kardiovaskulární efekty blokátorů TNFalfa potvrzují také data z registrů či kohortových studií. Např. švédský registr dokládá statisticky významný rozdíl v incidenci první kardiovaskulární příhody u pacientů s revmatoidní artritidou léčených inhibitory TNFalfa v porovnání s těmi, kdo tuto léčbu nedostávali.
Britský registr podle doc. Horáka popisuje stejné riziko infarktu myokardu pro kohortu pacientů léčených inhibitory TNFalfa vs. DMARDs, nicméně dokládá signifikantní rozdíly v incidenci infarktu myokardu mezi respondery a non‑respondery při podání inhibitorů TNFalfa. Podobný vztah mezi respondery a non‑respondery při podání inhibitorů TNFalfa lze zaznamenat v registru RABBIT ve vztahu k srdečnímu selhání, jehož riziko vzniku bylo u responderů při poklesu aktivity onemocnění nižší.
Uvedené důkazy se odrážejí také v doporučení EULAR pro léčbu pacientů s revmatickými chorobami, která zohledňuje kardiovaskulární riziko těchto nemocných. „V těchto doporučeních se říká, že revmatoidní artritida by měla být považována za výrazný rizikový faktor předčasné manifestace aterosklerózy a že adekvátní kontrola aktivity choroby je jedním z těch projektivních faktorů, kterými můžeme přispět ke snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod. Z dat z registrů vyplývá, že podání inhibitorů TNFalfa v porovnání s DMARDs redukuje riziko první kardiovaskulární příhody, riziko vzniku srdeční ischémie i riziko vzniku infarktu myokardu u responderů,“ uzavírá doc. Horák.
Extenze studií s golimumabem u RA
V další části programu se doc. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze soustředil na výsledky dlouhodobých extenzí studií s golimumabem v léčbě revmatoidní artritidy. Připomněl, že klinických studií třetí fáze s golimumabem se účastnilo více než 2 900 pacientů v různých režimech i indikacích podání.
V případě nemocných s revmatoidní artritidou se jednalo i o studie GO‑BEFORE, GO‑FORWARD, GO‑AFTER a GO‑LIFE, u psoriatické artritidy to byla studie GO‑REVEAL a ankylozující spondylitidy pak studie GO‑RAISE. Studie GO‑BEFORE testovala podání golimumabu (GLM) jako léku první linie pacientům s relativně časnou fází RA, kteří byli methotrexat (MTX) naivní. Pacienti byli rozděleni do čtyř větví – placebo + MTX, placebo + GLM 100 mg, GLM 50 mg + MTX a GLM 100 mg + MTX.
Primárním cílem bylo dosažení alespoň 50% zlepšení klinické aktivity podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR 50) po půl roce. Z výsledků vyplývá, že ve všech skupinách byla strukturální progrese malá, dále že golimumab v kombinaci s MTX významně tlumí RTG progresi u nemocných s RA methotrexat naivních.
Také se ukázalo, že obě dávky 50 i 100 mg GLM v kombinaci s methotrexatem byly účinné a výsledky v roce léčby byly srovnatelné s ohledem na ukazatele RTG progrese. Kombinovaná léčba vedla ke zlepšení zánětlivých změn (synovitida a osteitida) a erozí již ve 12. týdnu a efekt přetrvával do týdne 24 v porovnání s monoterapií MTX.
Studie GO‑FORWARD pro změnu sledovala dlouhodobou účinnost golimumabu u pacientů se středně těžkou až těžkou formou artritidy bez výraznější odezvy na methotrexat. Měla podobný design jako předchozí studie, ale jako primární cíl si stanovila dosažení alespoň 20% zlepšení klinické aktivity podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR 20) v týdnu 14. Fáze úniku (při nedostatečném efektu) byla v týdnu 16. Délka nemoci byla ve všech skupinách kolem šesti let, DAS 28 se pohybovalo kolem šesti a počet oteklých kloubů byl 12 až 13.
Studie potvrdila, že golimumab v dávce 50 mg i 100 mg v kombinaci s MTX je klinicky účinný u RA pacientů s nedostatečnou odpovědí na samotný methotrexat. Vzhledem k relativně nízké aktivitě nemoci s minimální progresí strukturálního postižení ve všech skupinách a relativně krátkému času placebem kontrolované fáze (pouze 16 týdnů) nebyl pozorován statisticky významný rozdíl v RTG progresi, ale bylo pozorováno významné zlepšení synovitidy a edému kosti při vyšetření MR.
Cílem studie GO‑AFTER bylo zhodnotit účinnost a bezpečnost golimumabu u pacientů s aktivní RA, kteří jsou refrakterní k předchozí terapii jedním nebo více inhibitory TNFalfa. Pacienti byli randomizováni do tří skupin: subkutánní injekce placeba, 50 mg golimumabu a 100 mg golimumabu. Primárním cílem bylo ACR 20 v týdnu 14. Délka nemoci byla ve všech skupinách kolem devíti let, DAS 28 se pohybovalo od 6,10 do 6,33 a počet oteklých kloubů byl 13 až 14. V této studii bylo poměrně dost nemocných, u nichž selhal více než jeden anti‑TNF přípravek.
Z výsledků vyplývá, že DAS 28 odpověď v týdnu 14 byla obdobně dobrá jak ve skupině těch, u nichž došlo k tzv. switchování z důvodu neefektivity předchozí anti‑TNF terapie, tak ve skupině, v níž došlo ke switchování z důvodu intolerance prvního anti‑TNF přípravku.
„Extenze studie GO‑AFTER po 52 týdnech, přičemž zhruba od půl roku dostávali všichni pacienti účinnou látku, ukazuje, že kolem 50 až 60 % nemocných dosahuje ACR 20 a DAS 28 odpověď lze zaznamenat zhruba u dvou třetin pacientů. Dá se tedy shrnout, že golimumab je u pacientů s aktivní revmatoidní artritidou refrakterní k předchozí anti‑TNF léčbě účinný v obou dávkách a jeho podání vede setrvale k redukci příznaků a symptomů, ke zlepšení fyzické funkce. Lék je dobře tolerován a navíc subkutánní podání jednou měsíčně zlepšuje komfort nemocných. Lze předpokládat, že záměna jednoho inhibitoru TNFalfa za golimumab je účinná a dobře snášená,“ říká doc. Šenolt.
Ovlivnění extraartikulárních manifestací spondylartritid
V další přednášce se MUDr. Šárka Forejtová z Revmatologického ústavu v Praze zabývala otázkou ovlivnění extraartikulárních manifestací spondylartritid infliximabem a golimumabem. Mezi extraartikulární projevy řadíme entezitidy, jakožto extraartikulární projevy na skeletu, a dále projevy oční, kardiovaskulární, postižení renální, plicní, urogenitální, gastrointestinální a nervového systému. Lze říci, že výskyt extraartikulárních manifestací koreluje s aktivitou a závažností základního onemocnění a také platí, že pacienti s orgánovým extraartikulárním postižením jsou kandidáty k léčbě biologickými léky.
Gastrointestinální postižení se manifestuje v podobě idiopatických střevních zánětů (IBD – ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby). Udává se, že pět až deset procent pacientů s ankylozující spondylitidou má současně ulcerózní kolitidu nebo Crohnovu chorobu. Subklinický střevní zánět je u těchto nemocných přítomen mnohem častější (hovoří se o více než 60 %). Na druhou stranu přibližně 30 % pacientů s IBD má postižení axiálního skeletu a u zhruba 16 % je přítomen klinický obraz plně vyvinuté ankylozující spondylitidy.
Manifestace spondylartritidy může však také předcházet manifestaci střevního zánětu. Existuje metaanalýza devíti studií s celkem více než 1 100 pacienty, která porovnávala výskyt IBD u pacientů s ankylozující spondylitidou léčených různými anti‑TNF přípravky Vyplývá z ní, že u pacientů s ankylozující spondylitidou se současným podezřením na ulcerózní kolitidu je nejvhodnější podání infliximabu, v případě podezření na Crohnovu chorobu pak podání infliximabu nebo adalimumabu.
Další častou extraartikulární manifestací spondylartritid, jíž se MUDr. Forejtová věnovala, byla uveitida. Její prevalence u těchto pacientů se odhaduje na asi 32 procent.
Braun J. a kol. publikovali data o incidenci přední uveitidy u 717 pacientů léčených blokátory TNFalfa. Vyplývá z nich, že větší výskyt vzplanutí uveitidy na 100 pacientoroků expozice blokátoru TNFalfa byl u etanerceptu v porovnání s infliximabem (7,9 vs. 3,4). „Na závěr této problematiky lze říci, že u pacientů se spondylartritidou a akutní přední uveitidou byl prokázán příznivý efekt infliximabu i adalimumabu.
Příznivý efekt infliximabu byl zaznamená také na chronickou přední uveitidu u JIA a zadní uveitidu u Behçetovy choroby,“ říká MUDr. Forejtová. Následně se MUDr. Forejtová věnovala entezitidám a ovlivnění kostního metabolismu u pacientů s ankylozující spondylitidou. Také v těchto případech biologická léčba příznivě působí na mimokloubní projevy. Infliximab konkrétně snižuje počet entezitid a příznivě ovlivňuje kostní resorpci vlivem na cirkulující prekursory osteoklastů. Inhibice kostní resorpce časově koinciduje s redukcí zánětlivé aktivity AS a RA.
Podobně jako infliximab úspěšně brání aktivitě onemocnění včetně extraartikulárních manifestací (idiopatické střevní záněty, uveitida, psoriáza, osteoporóza či entezitida), také golimumab snižuje aktivitu extraartikulárních manifestací u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy (entezitidy, daktylitidy, postižení nehtů u PsA).
V další části MUDr. Forejtová dokládala tato tvrzení na výsledcích studie GO‑RAISE a GO‑REVEAL. Závěrem ještě upozornila, že biologická léčba může navzdory pozitivnímu terapeutickému ovlivnění vlastního revmatického onemocnění současně indukovat vznik dalších autoimunitních onemocnění, a to orgánově specifických i systémových. U lehčích projevů stačí vysadit používanou biologickou léčbu, u těžších projevů se doporučuje léčba kortikosteroidy a imunosupresivy.
Novinky s infliximabem na ACR 2010
Poslední sdělení, prof. MUDr. Karla Pavelky, DrSc., ředitele Revmatologického ústavu v Praze, bylo koncipováno jako ohlédnutí za novinkami týkajícími se infliximabu, které byly počátkem listopadu 2010 prezentovány na výročním vědeckém sjezdu American College of Rheumatology (ACR) v Atlantě. Celkem bylo na sjezdu prezentováno 16 abstrakt s novinkami o aplikaci infliximabu (INF). Prof. Pavelka zúžil tuto problematiku na tři obecnější problémy: na otázku, jak dál postupovat u pacienta v remisi, jaké jsou prediktory úspěšného vysazení biologické léčby a za jakých podmínek je možné provést úspěšně switch z jednoho biologického přípravku na jiný. Ve své přednášce se následně snažil zodpovědět tyto otázky s ohledem na využití infliximabu.
Podle prof. Pavelky se u pacienta v remisi (DAS 28 < 2,6, bez RTG progrese a bez systémových projevů) v trvání šest až 12 měsíců doporučuje postupné snížení až vysazení glukokortikoidů, snížení dávky či prodloužení intervalu u biologických léků až jejich vysazení a snížení dávky MTX (ev. DMARD) a jejich kontinuální aplikace (při vysazení MTX hrozí až čtyřnásobné riziko znovuvzplanutí onemocnění). Při uvažování o vysazení anti‑TNF terapie je obtížné vybrat vhodné pacienty.
„Data, která máme k dispozici, naznačují, že u nemocných s časným nasazením anti‑TNF léčby je pravděpodobnost udržení remise po vysazení mnohem větší než u pacientů s pozdní anti‑TNF terapií,“ upozorňuje prof. Pavelka s tím, že bude potřeba hledat další spolehlivé prediktivní markery.
Důležitou analýzu zabývající se problematikou ukončení léčby infliximabem prezentovali M. Braock a kol. Rozdělila 120 pacientů původně zařazených do studie BEST na skupinu nemocných, kteří od začátku užívali MTX + I NF, a skupinu pacientů, již po selhání tří kroků finálně také dostávali medikaci MTX + I NF. Jednalo se o pacienty v remisi (medián DAS při vysazení byl 1,39) s dobou sledování až osm let. U 47 nemocných z první skupiny (ze 76) musel být infliximab znovu nasazen (medián 14 měsíců). Ukázalo se, že po znovunasazení infliximabu je remise možno znovu docílit až v 90 procentech.
„Výsledky lze interpretovat tak, že u více než poloviny nemocných může být léčba INF úspěšně vysazena a u pacientů po opětovném vzplanutí onemocnění může být remise při nasazení INF znovu úspěšně dosaženo,“ shrnuje prof. Pavelka s tím, že jako největší nezávislý prediktor možného rizika znovunasazení se ukázalo kouření (HR 2,17) a délka léčby INF > 18 měsíců (HR 2,28).
Na ACR se dále diskutovalo o otázce úspěšného použití druhého anti‑TNF léku po selhání prvního (tzv. switchování). Bylo to mimo jiné v souvislosti s prací R. Fleischmanna a kol. (Arthritis Rheum 2010;62:Suppl1:p178), který prezentoval multicentrickou studii, do níž bylo zařazeno 203 pacientů s aktivní RA léčených methotrexatem, u nichž selhala terapie adalimumabem či etanerceptem.
Switch na infliximab byl proveden okamžitě bez časové prodlevy a výsledkem bylo dosažení EULAR odpovědi v týdnu 10 u 49,7 % pacientů a v týdnu 26 u 51,8 % nemocných. Příznivě byla ovlivněna i funkce.
V souvislosti s cílem docílení remise u pacientů do šesti měsíců od nasazení léčby (DAS 28 < 2,6; u pacientů s dlouhotrvající RA je i dlouhodobě přípustný cíl DAS < 3,2) nabývá na důležitosti také otázka rychlosti nástupu účinku jednotlivých biologických léků.
Studie V. Vollenhovena a kol. se zabývala otázkou rychlosti nástupu účinku infliximabu a možností vyhodnocení predikce další odpovědi. Jednalo se o multicentrickou observační studii čtvrté fáze, jíž se účastnilo 728 nemocných s průměrem trvání choroby devět let. Ti byli rozděleni do tří skupin (< 3 roky trvání a anti‑TNF naivní; > 3 roky a anti‑TNF naivní; TNF selhání).
„Z výsledků vyplývá, že při zahájení aplikace infliximabu docílí EULAR odpovědi v 6. týdnu 74 % pacientů a remise 25 % nemocných, přičemž tato proporce je vyšší u nemocných anti‑TNF naivních. Pokud k těmto výsledkům přidáme možnost vysazení infliximabu a opětovného dosažení remise po znovuvzplanutí i možnost úspěšného časného nasazení infliximabu po selhání adalimumabu či etanerceptu, zdá se, že infliximab svými vlastnostmi plně zapadá do konceptu ‚Treat to Target‘,“ uzavírá prof. Pavelka.
Zdroj: Medical Tribune
