Vliv antihypertenzní léčby na CMP a demenci

Ačkoli od roku 1970 začalo v Evropě díky rozběhu preventivní medicíny, zejména lepší léčbě hypertenze a dyslipidémie, ale i díky novým invazivním technikám, docházet k poklesu kardiovaskulárních (KV) onemocnění, Česká republika patří bohužel k zemím s výskytem těchto onemocnění vyšším než na západ od nás. V počtech úmrtí na cévní mozkové příhody se mezi zeměmi OECD v roce 2009 pohybovala ČR na posledních místech v žebříčku, ani po letech si své postavění nezlepšila. „Nedaří se nám ovlivňovat to hlavní, tedy KV příhody. Provázání výše krevního tlaku a výskytu KV onemocnění známe dlouho, přičemž největší vliv má krevní tlak právě na výskyt cévních mozkových příhod (CMP), kde je extrémně strmá závislost v mladším a středním věku, nicméně i u seniorů nad 80 let je tento stav zřetelně patrný. Nejnižší riziko CMP je u mladších lidí se systolickým TK kolem 120 mm Hg. Věk pacientů, který je jedním z nejpodstatnějších rizikových faktorů CMP, ovlivnit nedokážeme, v každé věkové skupině však můžeme ovlivňovat výši krevního tlaku,“ řekl v úvodu MUDr. Jiří Veselý z Kardiologické ambulance EDUMED.

Obecně platí kardiovaskulární kontinuum, tedy čím dříve začneme problém řešit, tím menší jsou dopady. U skupiny KV onemocnění ale nesmíme zapomínat na specifika CMP, které mají dnes podstatně horší dopady na další osud pacienta než např. infarkt myokardu (samozřejmě není‑li v akutní fázi smrtící). Právě u CMP je třeba hledat všechny cesty, počínaje rizikovými faktory, jak předejít rozvoji tohoto onemocnění. „Zabránit vysokému tlaku se snažíme jednak proto, aby nedošlo k prasknutí cévy v hlavě – tedy ke krvácivé cévní mozkové příhodě. Mimo to se také při vysokém TK dostává cholesterol do cévní stěny mnohem snáze a vznikají příhody podmíněné aterosklerotickým procesem. Dále víme, že vysoký TK může vést k hypertrofii levé komory, což zvyšuje riziko fibrilace síní, která rovněž významně zvyšuje riziko CMP,“ popsal MUDr. Veselý.

Abychom mohli říci, že léčba hypertenze skutečně přináší pacientům užitek, je třeba projít cestou od hypotézy přes evidenci až po guidelines. TK měříme 120 let, nicméně první studie o vlivu léčby hypertenze na prognózu pacientů (VA Cooperative Study) pochází až z roku 1967. Přestože do ní bylo zapojeno 143 mužů průměrného věku 51 let, prokázala signifikantní snížení kardiovaskulárních příhod. Bylo to umožněno tím, že se jednalo o pacienty ve vysokém kardiovaskulárním riziku – jejich diastolický TK činil 115–129 mm Hg. Od té doby proběhlo mnoho studií, které postupně rozšiřovaly spektrum zařazených pacientů a díky nimž máme důkazy, že antihypertenziva jsou velmi účinným nástrojem pro snižování rizika CMP.

K dispozici je také celá řada odborných doporučení, která se pravidelně aktualizují, poslední aktualizace evropských guidelines proběhla v roce 2018. Podle nich je aktuálně hypertenze definována jako TK nad 140/90 mm Hg. Oproti tomu americká doporučení z roku 2017 definují hypertenzi jako TK nad 130/80 mm Hg, což v praxi znamená, že ve Spojených státech amerických trpí tímto onemocněním 50 procent populace (dle předchozí definice přitom spadalo do kategorie hypertoniků pouze 30 procent populace).

Evropská doporučení mimo jiné určují, jak hypertenzi diagnostikovat (potřeba dvou měření v ambulanci nebo jednoho měření v ambulanci v kombinaci s holterovským či domácím měřením TK) a kdy terapii zahájit. U pacientů v nízkém riziku je doporučeno zahájit farmakologickou léčbu s odstupem po doporučení režimových opatření, u rizikových pacientů je třeba léky nasadit okamžitě. Ale ani tam, kde byla zpočátku zahájena nefarmakologická léčba, nečekáme do zahájení farmakoterapie déle než půl roku, pokud nebylo dosaženo cílových hodnot. Při zahájení farmakoterapie je doporučováno docílit normalizace TK do tří měsíců. U osob do 80 let věku zahajujeme léčbu, pokud je systolický TK 140 mm Hg či vyšší, u pacientů nad 80 let, kteří dříve nebyli pro hypertenzi léčeni, lze tolerovat STK do 160 mm Hg. Jasně stanoveny jsou v odborných doporučeních cílové hodnoty. Je‑li pacient mladší 65 let a bez onemocnění ledvin, je ideální snížit STK v ambulanci pod 130 mm Hg, u pacientů s ledvinovým onemocněním a u starších osob jsou cílové hodnoty STK 130–140 mm Hg.

Guidelines doporučují i to, čím konkrétně určité skupiny pacientů léčit. U nekomplikované hypertenze je doporučeno začít inhibitorem ACE a sartanem v kombinaci s blokátorem kalciových kanálů (BKK) nebo diuretikem. Dále se pokračuje triple kombinací a v případě rezistentní hypertenze ještě přidáním spironolaktonu. Konkrétní léčba je doporučena i např. u pacienta s ICHS nebo onemocněním ledvin. Tato doporučení vycházejí ze značného množství evidence založené na řadě klinických studií. K molekulám, které zde sehrály významnou roli, patří zejména indapamid nebo nitrendipin.

Evidence u pacientů s diabetem

Jednou skupinou pacientů, na něž se studie zaměřily, byli diabetici. Např. studie ADVANCE, zabývající se léčbou hypertenze u diabetiků kombinací perindoprilu s indapamidem, potvrdila, že u těchto zejména mladších pacientů je vhodné snižovat STK i pod 130 mm Hg.

Vliv antihypertenziv na sekundární prevenci CMP

Naopak na pacienty s CMP se soustředila mimo jiné známá studie PROGRESS, která proběhla u více než 6 000 pacientů po CMP a prokázala pozitivní vliv kombinace indapamidu s perindoprilem oproti placebu. Aktivní léčbu představoval ve studii u menší části pacientů perindopril v monoterapii, u větší části kombinaci perindoprilu a indapamidu. Zatímco v celé studii bylo dosaženo snížení rizika rekurence CMP o 28 procent, perindopril samotný snižoval riziko pouze nesignifikantně o pět procent, oproti tomu kombinace perindoprilu a indapamidu snižovala riziko CMP o 43 procent. Při pohledu na jednotlivé typy CMP byly sníženy fatální invalidizující příhody o 33 procent, menší nefatální příhody o 24 procent. Sníženy byly mozkové infarkty a ještě významněji mozková krvácení. „Díky této studii víme, že i u pacientů po CMP je třeba mít cílový STK jako u ostatní části populace, tedy do 65 let věku 120–130 mm Hg, u starších pacientů 130–140 mm Hg,“ uvedl MUDr. Veselý.

Léčba hypertenze u starších pacientů

Ve studii HYVET u pacientů nad 80 let, kde byla hodnocena léčba indapamidem nebo jeho kombinací s perindoprilem oproti placebu, došlo k významnému snížení CMP (o 30 %) a fatální CMP dokonce o 39 procent. Celková mortalita klesla o 21 procent, mortalita z KV příčin o 23 procent. Výskyt KV příhod se snížil o 34 procent, srdečního selhání dokonce o 64 procent. „Velká metaanalýza posledních prací potvrzuje, že máme‑li použít diuretikum a zároveň usilujeme o kardioprotekci, je určitě lepší používat thiazidu podobná diuretika než klasické thiazidy,“ shrnul MUDr. Veselý.

Další preferovanou skupinou antihypertenziv, kde máme širokou evidenci, jsou blokátory kalciových kanálů. K úspěšné skupině patří dihydropyridiny, zejména amlodipin a nitrendipin. „U pacientů s ischemickou chorobou srdeční je nitrendipin považován za velice účinný antianginózní lék a takto byl vnímán v době, kdy nebylo prováděno takové množství revaskularizací, jako je tomu dnes. Díky svému mechanismu účinku dilatuje koronární řečiště a dokáže zásadně snížit trvání ischémie. Pokud se léčba zahájí, mají pacienti během několika týdnů výrazně redukováno riziko anginózních záchvatů,“ uvedl. Jak doplnil, méně diskutovanou oblastí zůstává vliv nitrendipinu na TK při zátěži. Na prezentovaných datech ukázal, že pokud je pacient léčen nitrendipinem, i při zátěži je TK výrazně redukován. To je velmi důležité, protože cílových hodnot je třeba dosahovat nejen při návštěvách ordinace, ale i při určité míře zátěže, která s běžným životem souvisí.

Důležité je, že blokátory vápníkových kanálú patří spolu se sartany k antihypertenzivům, která dokáží nejvýznamněji redukovat hypertrofii levé komory. Při pohledu na data z půlroční léčby nitrendipinem vidíme, že tato terapie dokáže snížit hypertrofii levé komory bez toho, že by se snížila systolická funkce levé komory. Tyto efekty činí z nitrendipinu lék, který má potenciál ovlivnit širší škálu patofyziologických procesů vedoucích k rozvoji celé škály CMP – přičemž proces vedoucí přes hypertrofii levé komory k fibrilaci síní a následné embolizační CMP se u starších pacientů uplatňuje velice často. V této souvislosti MUDr. Veselý připomněl důležitou randomizovanou dvojitě zaslepenou klinickou studii Syst‑EUR s 4 695 pacienty nad 60 let věku s izolovanou systolickou hypertenzí (STK vsedě 160–219 mm Hg, dTK pod 95 mm Hg). Sledování probíhalo průměrně dva roky (1–97 měsíců). Léčba se nejvíce opírala o nitrendipin a jejím výsledkem bylo vedle očekávaného snížení STK i významné snížení KV příhod. Výskyt CMP poklesl o 42 procent, všech srdečních příhod o 26 procent, anginy pectoris o 24 procent, srdečního selhání o 29 procent, nádorů o 15 procent a krvácení o 10 procent.

Nejvíce dokladů o cerebroprotektivitě v současné době tedy máme pro inhibitory ACE v kombinaci s diuretikem typu indapamidu, pro dihydropyridinové BKK, jako je nitrendipin a sartany. „Výskyt cévních mozkových příhod se přes nové léčebné možnosti daří redukovat jen omezeně, stále zůstávají časté a podstatně mění život našich pacientů. Jedním ze základních pilířů jejich prevence je antihypertenzní léčba. Indapamid a nitrendipin patří na tomto poli k nástrojům s nejvyšším potenciálem,“ uzavřel MUDr. Veselý.

Demence a hypertenze

Jak v úvodu své přednášky předeslal prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., z II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň, vztah hypertenze a demence je poměrně komplikovaný. Jednak demenci není tak snadné diagnostikovat jako např. hypertenzi, a samozřejmě zde hraje důležitou roli i skutečnost, že do dlouhodobých klinických studií je snaha nezařazovat pacienty s demencí, zejména z důvodu compliance. Prezentovaná data jsou proto převážně z menších projektů a menších studií.

Výskyt demence v evropské populaci je velmi častý a s věkem narůstá. Zatímco ve věkové skupině 60–64 let je její prevalence 1,6 procenta, mezi 80–84 roky jde již o 12,9 procenta, nad 85 let téměř 22 procent a u starších 90 let pak přes 43 procent. Ve většině zemí světa se prevalence pohybuje mezi 5–7 procenty ve věku nad 60 let a jedná se o celosvětový problém. V tom, že se demence stává stále častějším problémem, hraje svoji roli prodlužování lidského života, úspěchy v sekundární i primární prevenci a úspěšná léčba stále pokročilejších stadií onemocnění. Jsou zde samozřejmě i vlivy výživy a psychické vlivy, zejména dlouhodobé přetížení nebo poruchy spánku.

Typicky dělíme demenci do tří základních kategorií: Alzheimerova choroba (ACh) (neurodegenerativní změny), vaskulární postižení mozku (po CMP, po lézích v bílé hmotě mozkové atd.) a jiné příčiny. Toto teoretické dělení je však v praxi komplikovanější, což prof. Filipovský dokládá prací amerických kolegů, kteří histologicky studovali mozky celkem 141 zemřelých z hlediska výskytu demence. U 50 z nich byla klinická diagnóza demence (ACh 30 %, ACh + infarkty 38 %, pouze vaskulární 12 %, ACh + Parkinsonova choroba 12 %). Po provedení patologickoanatomické diagnózy byla demence zjištěna v 80 případech (ACh 46 %, ACh + infarkty 31 %, ACh + Parkinsonova choroba 15 %, ACh + infarkty + Parkinsonova choroba 5 %, ACh + jiné patologie 3 %). Tyto výsledky jasně ukazují, že s kombinovanou etiologií je třeba počítat u celé třetiny pacientů.

Vztah TK a poklesu kognitivních funkcí je prokázán, mimo jiné i velkou americkou studií (n = 22 000, průměrný věk 64 let, trvání 8 let). Jak se ukázalo, při měření kognitivních funkcí v závislosti na STK je zřejmé, že nejmenší pokles byl u osob s STK 110 mm Hg a méně, naopak nejvyšší pokles kognice byl naměřen u osob s STK ≥ 150 mm Hg.

V další studii sledovali skandinávští lékaři po dobu 15 let muže ve věku od 70 let při zahájení studie. Výsledky ukazují, že onemocněli‑li demencí ve věku 75 let a výše, při začátku studie v 70 letech měli nejvyšší STK; když se demence začala vyvíjet, tlak jim nejvíce klesal. „Je tedy dobré si uvědomit, že krevní tlak klesá, jakmile se začne rozvíjet demence. O tom, proč se tak děje, lze spekulovat. Může být narušena centrální mozková regulace krevního tlaku, podílet se na tom mohou změny životního stylu, ubývá pohybu a snižuje se příjem jídla i tekutin,“ uvedl.

Další z menších studií sleduje vývoj tlaku krve u osob, které již demenci mají. Po dobu devíti měsíců bylo sledováno 172 nemocných ve dvou geriatrických centrech, kteří měli rozvinutou demenci nebo mírný kognitivní deficit. Výsledky jednoznačně ukazují, že ti jedinci, kteří měli nejnižší TK (≤ 128 mm Hg), měli zdaleka největší pokles mini‑mental skóre. Totéž platí i o léčených hypertonicích.

„U skupiny dementních pacientů a těch, kteří již mají určitý kognitivní deficit, nemůžeme tvrdit to, že čím níže, tím lépe, jak často v jiných situacích říkáme. Nízký tlak zde může být projevem závažné formy demence. Zatím nevíme, na jaký cílový TK bychom měli léčbu směrovat,“ říká prof. Filipovský s tím, že v této oblasti důkazy chybějí.

K dispozici je ale řada velkých randomizovaných studií používajících antihypertenziva, které sledovaly demenci vesměs jako vedlejší projekt. Řada z nich měla bohužel negativní výsledky (MRC, SHEP, SCOPE, HYVET COG, PROFESS, ONTARGET nebo TRANSCEND), což je způsobeno i tím, že sledovat demenci není jednoduché, protože v těchto velkých studiích je daleko méně častá než v obecné populaci (musí jít o vybrané jedince, kteří jsou schopni spolupracovat), a proto jsou vzhledem k nízkému počtu osob, které se dočkají demence během velkých studií, výsledky často rozpačité.

Naopak významný vliv ukázaly čtyři velké studie (Syst‑EUR 1 + 2, HOPE, PROGRESS a SPRINT). Ve studii Syst‑EUR 1, zacílené na izolovanou systolickou hypertenzi, se podprojektu demence zúčastnilo přes 3 000 nemocných. Dvojitě zaslepená fáze byla zastavena předčasně po dvou letech, kdy bylo zjištěno, že aktivní léčba je velmi úspěšná. Analýza podle léčebného záměru poskytla výsledky, podle nichž bylo 21 případů demence ve skupině léčené placebem a 11 případů ve skupině aktivní léčby. Fáze Syst‑EUR 2 byla již otevřená a všichni participanti užívali aktivní léčbu. I během ní zůstal významný rozdíl v TK mezi těmi, kteří byli léčeni aktivně, a těmi původně na placebu. Sledování trvalo také dva roky a co se týče výskytu demence, i zde, stejně jako v Syst‑EUR 1, hovořily výsledky ve prospěch aktivní léčby. Celkové případy demence ve skupině původně na placebu čítaly 43 jedinců, v aktivní skupině pouze 21 pacientů.

Jak prof. Filipovský uvedl, lze spekulovat, zda jde o specifickou roli blokátorů kalciových kanálů. K možným mechanismům neuroprotektivního účinku blokátorů kalciových kanálů patří i to, že dihydropyridiny procházejí hematoencefalickou bariérou. Proto se podle vysvětlení prof. Filipovského používají na mozkové spasmy. Dále navozují vazodilataci v mozkovém řečišti. Důležité může být i to, že regulují intracelulární koncentraci vápníku (tato schopnost může být u stárnoucího mozku narušena) a zvýšená koncentrace intraneuronálního vápníku může způsobit vyšší citlivost mozku k neurotoxinům.

K zajímavým výsledkům dospěla studie PROGRESS u nemocných po prodělané CMP, kdy jedinci byli randomizováni na aktivní léčbu perindoprilem, případně indapamidem, nebo na léčbu placebem. Výsledky zaměřené na problematiku demence ukazují, že demence byla snížena pouze u pacientů, kteří prodělali CMP, tedy měli‑li aktivní léčbu, a přesto prodělali CMP, jejich CMP byla lehčí a byla spojena s mírnější demencí než u těch, kteří prodělali CMP na placebu. Ve studii Syst‑EUR lze rozdíl ve výskytu demence pozorovat u pacientů, kteří neměli CMP. Studie HOPE používající léčbu ramiprilem v KV prevenci oproti placebu potvrdila, že změna v kognici byla příznivější u skupiny na ramiprilu než u placeba. Zde se jednalo o nemocné s demencí po CMP.

Poslední prezentovanou studií byla velká studie SPRINT (zatím poslední velká studie u hypertenze) z roku 2015. Její základní otázkou bylo, zda volit standardní antihypertenzní léčba – snižovat TK pod 140 mm Hg, nebo intenzivní antihypertenzní léčbu, tedy snižovat STK pod 120 mm Hg. Studie vyšla jednoznačně ve prospěch intenzivní léčby. Podstatné podle prof. Filipovského je, že nemocní byli sledováni i z hlediska incidence demence a mírného kognitivního deficitu. Studie byla opět zastavena předčasně, protože nebylo etické pokračovat (dvojitě zaslepená fáze trvala dva roky). Výsledek pětiletého sledování ukazuje, že výskyt demence byl u intenzivně léčené skupiny o hodně nižší. Při sloučení demence a mírného kognitivního deficitu jde o statisticky významný pokles o 15 procent.

„To je argument pro to, že antihypertenzní léčba v obecné míře může navodit regresi demence. Není to ale argument pro to, že máme léčit všechny hypertoniky pod 120 mm Hg. Vysoký krevní tlak je určitě v asociaci s poklesem kognitivních funkcí a rozvojem demence, a to pravděpodobně vaskulárního typu i degenerativního působení. Krevní tlak v období těsně před rozvojem demence může klesat, proto je vztah TK a demence v tomto stadiu u konkrétního člověka již těžko rozpoznatelný. U nemocných s již rozvinutou demencí/ kognitivním deficitem nejsou data o vhodném cílovém TK a je třeba se řídit klinickým citem a celkovou situací nemocného. Výrazné snižování TK je patrně nevhodné. Pokud jde o farmakologickou léčbu, přestože některé studie neprokázaly vliv antihypertenzní léčby na vznik demence a pokles kognitivních funkcí, metaanalýzy a studie SPRINT prokázaly, že příznivý vliv antihypertenzní léčby s velkou pravděpodobností existuje,“ shrnul prof. Filipovský s tím, že u demence vzniklé jako následek po CMP (s vysokým KV rizikem) nám dvě studie ukazují, že léčba zahájená inhibitorem ACE vedla ke snížení výskytu demence při recidivě iktu. Dosud jediná studie, která prokázala pokles výskytu demence u starších hypertoniků nezávisle na CMP, je Syst‑EUR, kde léčba byla založena na podávání dihydropyridinového přípravku nitrendipinu jako léku první volby.

Zdroj: MT