Přeskočit na obsah

Význam časné léčby roztroušené sklerózy

V druhé polovině května proběhl v pražském hotelu Lindner za podpory společnosti Merck spol. s r. o., divize Merck Serono, jarní seminář pro lékaře center pro léčbu roztroušené sklerózy (RS). O vlivu používaných chorobu modifikujících léčiv (DMD) nejen na snížení počtu relapsů, ale především na oddálení klinického postižení, a o tom, jakými nástroji jej měřit, hovořila v úvodní přednášce druhého dne semináře prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc., vedoucí MS Centra Neurologické kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.

E. Havrdová připomněla, že většina dnes používaných léků prokázala dobrý efekt na snížení počtu relapsů, nicméně nelze nevnímat, že u odborné veřejnosti probíhají diskuse o tom, jaký má toto snížení vztah k rozvoji invalidity. Někteří odborníci (např. skupina vedená dr. Helen Tremlett z kanadského Vancouveru) zastávají názor, že z pohledu rozvoje invalidity není množství prodělaných relapsů zásadní, nicméně většina kliniků podle E. Havrdové ve své praxi vidí, že řada pacientů se po relapsu nedostává zpět na úroveň neurologického stavu, který měli před ním. Tuto závislost dokládají i publikovaná data, podle kterých je progrese invalidity až ve 42 % důsledkem opakovaných relapsů. Z toho vyplývá, že léky, které mají dopad na snížení počtu relapsů, by měly mít také pozitivní vliv na rozvoj invalidity, i když to nemusí být signifikantně prokázáno v průběhu registračních studií, které většinou trvají jen dva roky. Tento závěr však mohou potvrdit následné extenze těchto studií.

Profit pacienta z léčby v časném vs. v pozdním stadiu onemocnění

„Během atak dochází v mozku k úbytku axonů, které jsou nositeli nervových funkcí, a je logické, že pokud účinnou léčbu nasadíme až v době, kdy je klinický neurologický nález velmi alterovaný, snahy o oddálení významné disability nejsou příliš efektivní.

Pokud se tedy rozhodneme léčit pacienta v počátečních fázích choroby, jeho profit z takového postupu bude výraznější než při pozdějším nasazení terapie,“ vysvětluje E. Havrdová s tím, že z dlouhodobějších dat z registrů vyplývá, že různým pacientům trvá různě dlouhou dobu, než se dostanou do stadia postižení hodnoceného jako EDSS 3, ale následný rozvoj nemoci je už velmi podobný a do stadia EDSS 6 se dostanou za přibližně stejnou dobu. Z toho podle E. Havrdové plyne, že možnost ovlivnění nástupu invalidity je hlavně během prvních tří stupňů Kurtzkeho škály, která je známá také jako rozšířená stupnice stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale, EDSS), protože pacienti, u nichž zahajujeme terapii v stadiu EDSS 4 nebo 5, už z ní příliš neprofitují. Podle nejnovějších poznatků a současných zkušeností totiž relaps‑remitentní stadium RS pomalu končí na úrovni EDSS 3.

Vliv na invaliditu je patrný při dlouhodobém sledování

E. Havrdová následně v krátkosti zmínila některé registrační studie s přípravky, které jsou v současnosti v léčbě roztroušené sklerózy k dispozici nebo jsou v závěrečném stadiu schvalování, a zaměřila se na ty práce, které se zabývaly také hodnocením ovlivnění invalidity: „První práce, která ukázala, že stav pacienta z pohledu hodnocení EDSS můžeme nejen dlouhodobě stabilizovat, ale dokonce dosáhnout snížení Kurtzkeho škály, byla studie AFFIRM, jež zkoumala podání natalizumabu proti placebu u pacientů s relaps‑remitentní formou RS a s mediánem trvání onemocnění 5 let. Do té doby odborníci neměli důkazy pro to, že by nějaký lék dokázal neurologický nález zlepšit,“ připomíná.

Dnes máme rovněž k dispozici výsledky dlouhodobých observačních studií, ze kterých se dozvídáme, že v současnosti se nemocní dožívají EDSS 4 a 7 v pozdějším věku, než tomu bylo před 30 lety, kdy byla publikována data o přirozeném průběhu roztroušené sklerózy. „Z těchto původních dat také vyplývá, že pacient, který má od počátku velmi aktivní zánětlivý proces v CNS, má větší pravděpodobnost, že dospěje k invaliditě dříve než nemocný, který má relaps např. jen jednou za několik let. To dokazuje důležitost ovlivňování počtu relapsů, nicméně tato statistika je založená na velkých souborech, a tak v praxi taková predikce při rozhodování o postupu u konkrétního pacienta nemusí být vždy správná. Nikdy nevíme, jestli se jeho nemoc bude rozvíjet podle těchto předpokladů, nebo jestli po pozvolném úvodu přijde rychlá progrese,“ uvádí E. Havrdová. Je totiž známo, že u části pacientů (až 6 %), kteří iniciálně nemají při první klinické atace žádný nález na magnetické rezonanci (MR), se nemoc po 20 letech rozvine do stadia EDSS 6, z čehož vyplývá, že ani nález na MR není prediktivní absolutně.

Registrační studie a vliv na invaliditu

„Bohužel ne u všech nových léků, které dokáží snížit počty relapsů, se podaří prokázat oddálení invalidity, což někdy vede ke zpochybňování relevance používání Kurtzkeho škály při hodnocení pacientova klinického stavu. Je to sice nástroj, který má mnohé limitace a nedostatky, na druhou stranu je třeba vzít v úvahu, že všechny registrační studie probíhají pouze dva roky, což v průběhu nemoci, která trvá několik desítek let, je krátká doba na to, aby se takový efekt mohl signifikantně projevit,“ podotýká E. Havrdová. Podle klasického průběhu RS se pacienti dostávají z remitentní fáze choroby do chronické, kde už je invalidita zřetelná, až po 10–15 letech. Dá se tedy očekávat, že při extenzi původních registračních studií z 90. let už budou rozdíly mezi studijní a kontrolní skupinou větší. To je také důvod, proč je kladen takový důraz i na význam observačních dat.

E. Havrdová v této souvislosti ovšem upozorňuje, že výsledky různých studií se mohou významně lišit v závislosti na tom, s jakým neurologickým postižením pacienti do těchto sledování vstupovali. Rozdíly v úrovni postižení dle škály EDSS u nemocných v době zařazení do studie mohou být mj. odpovědí na rozdílné výsledky u studií s přípravky ze stejné skupiny léků. Vliv na nárůst postižení se tak v některých prvotních registračních studiích nepodařilo prokázat, např. u interferonu beta‑1b (přípravek Betaferon) byl tento efekt pozorovatelný až v extenzích studie, naopak interferon beta‑1a (přípravky Rebif i Avonex) má data o pozitivním ovlivnění invalidity již po dvou letech podávání. Údaje o dlouhodobém vlivu kumulativní dávky podávaného interferonu beta‑1a na dosažený stupeň invalidity přineslo 15leté sledování pacientů ze studie PRISMS léčených přípravkem Rebif, kdy se ukázalo, že ve skupině pacientů s nejvyšší kumulativní dávkou interferonu beta‑1a byl nejnižší podíl pacientů s progresí invalidity celkově a také nejnižší podíl pacientů, kteří dosáhli úrovně postižení ≥ 4 a ≥ 6 bodů na škále EDSS.

Z dlouhodobého pohledu jsou podle E. Havrdové velmi zajímavé výsledky extenze studie BENEFIT, která porovnávala interferon beta‑1b s placebem a měla za cíl přinést důkaz o tom, že časné zahájení léčby tímto lékem povede k výrazné redukci rozvoje roztroušené sklerózy. Po 20 letech sledování nemocných z obou větví bylo totiž zjištěno, že nemocní, kteří prvních pět let užívali placebo, mají dvakrát větší úmrtnost v porovnání s aktivně léčenou skupinou. K tomu je třeba dodat, že na začátku do studie vstupovali pacienti až po 8–13 letech trvání choroby, když do té doby nebyli léčeni.

Pozoruhodné také je, že se organizátorům po 20 letech podařilo dohledat data od 98 % pacientů.

Ačkoli není přesně vysvětlitelné, jaké mechanismy stojí za těmito výsledky, klíčové je, že aktivně léčená skupina užívala interferon beta o 5 let dříve než kontrolní. Povzbudivé výsledky stran ovlivnění invalidity mají také některé novější léky nebo přípravky, které v současnosti procházejí registračním řízením.

Registry poskytují cenná data

Progrese invalidity je podle E. Havrdové to hlavní, co pacienta zajímá, ale co také největší měrou ovlivňuje jeho další osud. V tomto ohledu jsou vypovídající hlavně dlouhodobá prospektivní sledování a nezastupitelný je význam registrů. Jedním z největších takových registrů je mezinárodní nekomerční databáze MSBase, do které je v současnosti zahrnuto více než 22 tisíc pacientů z 64 zemí všech kontinentů, včetně přibližně dvou tisíc českých nemocných s RS. „Data z tohoto registru se následně analyzují a jedna z takových prací, která vychází z osmiletého prospektivního sledování, ukazuje, že pacienti, kteří z nějakého důvodu terapii léky první volby ukončí, progredují daleko dříve než nemocní, kteří se takto léčí dlouhodobě. A co je důležitější, data z tohoto registru potvrzují, že nejvýznamnějším prediktorem invalidity u RS je právě nezahájení léčby včas,“ upozorňuje E. Havrdová. Kromě medicínských a etických důvodů hovoří ve prospěch včasného zahájení terapie také ekonomické důvody – náklady spojené s pozdější invaliditou totiž daleko převyšují (trojnásobně i v našich zemích) náklady na léčbu pacienta v počátečních stadiích.

Jak působí interferon beta

Jak si tedy vysvětlit pozitivní působení interferonu beta? Přesné mechanismy jeho působení u nemocných s RS nejsou stoprocentně objasněny. Existují práce, které říkají, že má vliv na změnu vrozené imunitní odpovědi, dále na alteraci buněk, jež přecházejí hematoencefalickou bariéru, že vykazuje přímý nebo nepřímý vliv na další biologické systémy a neuroprotekci. Ta bude podle E. Havrdové nejspíše významně ovlivněna snížením zánětu v důsledku podání interferonu beta, i když se předpokládá, že při léčbě tímto přípravkem je produkováno větší množství neurotrofních faktorů ve srovnání s jedincem, který léčen není. Stojí za připomenutí, že interferon beta je pleiotropní cytokin, který je přirozený pro lidský organismus a může ovlivňovat více procesů, např. oxidační procesy, virové infekce a další. „Faktem je, že když studie s interferonem beta potvrzují vliv na délku přežití, bude to nepochybně spojeno také s ovlivněním disability, přestože přesný mechanismus, jak k tomu dochází, nám není znám,“ míní E. Havrdová.

Zajímavý byl dotaz, který padl v závěrečné diskusi – zda lze odhadnout, kolik pacientů by po dosažení věku 60 let mělo hodnotu EDSS ≥ 6 (tedy schopnost chůze pouze na krátké vzdálenosti s oporou francouzských holí a možnost vykonávat drobné domácí práce) v situaci, kdy by se moderní léky nepodávaly vůbec, anebo naopak podle skutečných indikací bez restriktivních omezení zdravotní pojišťovny. „Podle původních pozorování přirozeného průběhu onemocnění by postižení na úrovni EDSS 6 a více měla bez léčby ve věku 60 let většina našich pacientů. Na základě dlouhodobých italských prospektivních dat lze říci, že díky onemocnění modifikujícím lékům se pacienti dožívají EDSS 6 o sedm let a EDSS 7 dokonce o dvanáct let později. Tyto výsledky dokládají, že pacient z terapie skutečně profituje. I když zatím příliš mnoho dlouhodobých dat k dispozici nemáme, myslím, že s léky, které máme k dispozici, a díky doporučení nasazovat je časně od počátku onemocnění bude většina našich pacientů ve věku 60 let schopna samostatné chůze. Takové výsledky můžeme očekávat za podmínky, že budeme moci eskalovat léčbu, jestliže se objeví nová aktivita onemocnění na MR, a nikoli jen podle počtu relapsů, jak nám to umožňuje současná úhradová vyhláška,“ uzavírá E. Havrdová.

Zdroj: Medical Tribune

Doporučené

Nová doporučení pro ochranu sportovců

14. 11. 2022

Až 80 procent sportovců, kteří náhle zemřou, nemělo žádné příznaky nebo rodinnou anamnézu srdečního onemocnění. Doporučení, jak používat genové…