Význam neutrofilních granulocytů u roztroušené sklerózy

Doposud byla soustředěna pozornost k roli B a T lymfocytů v rozvoji roztroušené sklerózy (RS). Na ECTRIMS 2018 se však hovořilo i o neutrofilních granulocytech a následně byla v časopise Journal of Clinical Medicine (koncem listopadu 2018) uveřejněna i obsáhlá práce australských autorů o možném vlivu neutrofilních granulocytů na patogenezi RS.

Pro predikci klinické ataky a rostoucí aktivity RS se stále hledají biomarkery s vysokou senzitivitou a specificitou, které jsou současně dobře dostupné a jednoduše vyšetřitelné. Autoři studie (1) zkoumali vztah poměru počtu neutrofilních granulocytů k počtu lymfocytů (NLR, neutrophils/lymphocytes ratio) a poměr počtu monocytů k počtu lymfocytů (MLR, monocytes/lymphocyte ratio) ke klinickým projevům, nálezu na MRI a psychosociálním aspektům u nemocných s RS.

Z databáze dlouhodobě sledovaných a léčených nemocných byla vytipována kohorta 483 dobře definovaných pacientů. Hodnocena byla kritéria:

1. vztah NLR/MLR s psychosociálními aspekty reportovanými pacientem (PRO, patient reported outcomes);

2. vztah mezi NLR/MLR a klinickým nálezem s kvantifikovaným hodnocením nálezu MRI.

Byla zjištěna významná korelace mezi vysokou hodnotou poměru NLR (nikoli MLR) a PRO: pro velkou depresivní poruchu (p = 0,01), pro únavu (p < 0,01) a pro pokles fyzické aktivity (p < 0,01).

Vyšší hodnoty NLR i MLR byly významně asociovány s progresí na škále EDSS (bez ohledu na demografické údaje, na klinické, léčebné, MRI a psychosociální proměnné), a to na vysoké hladině statistické významnosti (p < 0,001 pro oba biomarkery). Navíc vysoký poměr NLR a MLR významně odlišil progresivní stav od relabujícího RS (p ≤ 0,01) a vyšší MLR byl spojen s vyšší atrofií mozku (p < 0,05), a to i po zohlednění všech klinických a demografických kovariací. Senzitivita analýzy byla potvrzena výsledky u kohorty neléčených pacientů.

Závěrem autoři uvádějí, že zvýšená hodnota NLR/MLR může představovat markery pro prozánětlivé změny původně nativního myeloidního imunitního systému ve spojení s dysregulovanými adaptivními procesy a následně odrážet závažnost neurologického postižení a radiologických nálezů u RS.

Jak fungují neutrofily v procesu vývoje RS?

Vztah RS a neutrofilních granulocytů nastiňuje práce australských autorů (2), která sice nebyla prezentována na ECTRIMS, ale pro svůj význam ji zahrnujeme do této publikace.

Neutrofilní granulocyty nejsou jednotnou populací leukocytů, ale jak již jejich název – polymorfonukleární leukocyty (PMN) – naznačuje, jde o heterogenní skupinu bílých krvinek.

Jednou z důležitých vlastností neutrofilů je schopnost chemotakticky migrovat do místa zánětu po gradientu koncentrace zánětlivých působků. Jakmile jsou neutrofily na místě poškození, dochází k jejich aktivaci, což jim umožňuje provádět velmi variabilní efektorové funkce vedoucí k likvidaci patologických částic. Jde především o fagocytózu a degranulaci, přičemž jsou uvolňovány reaktivní kyslíkové sloučeniny (ROS, reactive oxygen species).

Nedávná zjištění prokazují, že neutrofily umějí extrudovat DNA, čím vznikají extracelulární částice, tzv. NET (neutrophil extracellular traps, neutrofilové extracelulární pasti). Tomuto procesu se říká NETóza a jeho hlavní děj spočívá dekondenzaci DNA. Hlavními mediátory dekondenzace jsou peptidylarginin deimináza 4 (PAD4) a neutrofilní elastáza (NE). NET zprostředkuje hlavní funkci (pastí) neutrofilů proti patogenům.

Neutrofily a NET se však účastní i aktivace nativní a adaptivní složky imunitního systému, například aktivací buněk prezentujících antigen, čímž spouštějí diferenciaci populace prozánětlivých T_h17 lymfocytů (TH17). Tyto lymfocyty se nacházejí v místě akutního zánětu a podílí se na rozvoji většiny autoimunitních onemocnění. Jejich signální cytokin je interleukin 17 (IL-17), který je klíčovým mediátorem aktivace neutrofilů.

Role NET je dobře popsána u mnoha patologických stavů, jako jsou bakteriální infekce (včetně sepse), aterosklerózy a trombózy. NET hraje významnou roli u autoimunit – psoriázy, systémového lupusu a RS.

Ve zvířecím modelu bylo prokázáno, že deplece neutrofilů, inhibice jejich migrace blokováním receptorů pro cytokiny (CXCR2), deplecí chemotaxi vyvolávajících cytokinů (například IL-17) a inhibicí faktoru stimulujícího růst kolonií granulocytů (GM-CSF) se významně zmírní průběh experimentální autoimunní encefalitidy (EAE, zvířecí model RS).

Dalšími způsoby, jak neutrofily ovlivňují průběh EAE, je narušení neprostupnosti hematoencefalické bariéry; inhibice ROS (produkt aktivovaných neutrofilů) mírní průběh EAE.

Výzkum vlivu neutrofilů na RS u lidských pacientů je však na samém začátku. Existují jen velmi malé studie, které zkoumaly vliv neutrofilů in vivo. Dokumentovaná je kazuistika mladé pacientky se stabilní RR-RS, která onemocněla karcinomem prsu. V prevenci febrilní neutropenie jí byl aplikován faktor stimulující růst kolonií granulocytů (G-CSF) a následně došlo k významnému zvýšení aktivity RS.

Určitou roli budou hrát i granulocytární myeloidní supresorové buňky, které mají imunosupresivní funkci a jsou typické pro remisi u RR-RS.

Neutrofily jsou přítomné v likvoru při relapsu u časných stadií RS, ale nikoli v pozdějších fázích.

Stále je málo důkazů o tom, jak jednotlivé léčivé přípravky ovlivňují počet neutrofilů.

Autoři uzavírají, že experimentální modely poukazují na vysoký význam neutrofilů u EAE, což je povzbudivé ke zkoumání vlivu neutrofilů u lidské RS. Zatím však nejsou známy ani přesné mechanismy, ani potenciální terapeutické cíle.

Literatura:

1. Hemond C el al. The neutrophil-to-lymphocyte and monocyte-to-lymphocyte ratios are independently associated with neurological disability and brain atrophy in multiple sclerosis. Poster 867, ECTRIMS 2018
2. Woodberry T et al. The Emerging Role of Neutrophil Granulocytes in Multiple Sclerosis. J. Clin. Med. 2018, 7, 511; doi:10.3390/jcm7120511.

Zdroj: MT