Významný přínos jedné duální léčby

Fibrilace síní je nejčastější klinickou tachyarytmií, jejíž průměrný výskyt v populaci je 0,5 procenta. Přináší hemodynamické změny a také řadu komplikací. Nejzávažnější a nejčastější je z dlouhodobého hlediska nesporně zvýšený výskyt tromboembolických příhod, jejichž riziko se ještě akcentuje u pacientů s cévní mozkovou příhodou v anamnéze, při hypertenzi, diabetu, srdečním selhání, ischemické chorobě srdeční, u pacientů s porevmatickými chlopenními vadami, dále u osob ve věku nad 65 let a u žen. Podle výše zmíněného rizika je indikována příslušná léčba - antitrombotická a v mnoha případech také antikoagulační. Předchozí klinické studie již prokázaly, že adjustovaná dávka antagonistů vitaminu K (warfarin) spolu s protidestičkovou léčbou (aspirin, clopidogrel) popsané riziko tromboembolických příhod významně snižuje.

V porovnání s aspirinem je léčba antagonisty vitaminu K ve snížení rizika cévní mozkové příhody u pacientů s fibrilací síní téměř o 40 % účinnější, ovšem je zatížena řadou nežádoucích účinků a u části pacientů není vhodnou terapeutickou alternativou. Bylo například zjištěno, že při léčbě těmito přípravky je více než dvojnásobně vyšší riziko intrakraniálního krvácení, a riziko významného extrakraniálního krvácení je zvýšeno dokonce o 70 procent. V současné době je proto léčba antagonisty vitaminu K doporučována pouze u pacientů s vysokým rizikem, zatímco pacienti s rizikem nízkým dostávají samotnou protidestičkovou léčbu.

Antagonisté vitaminu K mají velmi úzké terapeutické okno a vyžadují pravidelný monitoring INR (Quickův test). Mezi 2 a 3 by se u pacientů s nerevmatickým původem fibrilace síní měla pohybovat optimální hodnota INR. Jak již bylo výše uvedeno, existuje řada pacientů s fibrilací síní, pro které terapie antagonisty vitaminu K není z řady důvodů vhodná -například pro interakce s jinou souběžnou léčbou, zvýšené riziko krvácení, non-com-pliance při kontrolách INR nebo si ji pacient pro četná omezení nepřeje. Většina těchto pacientů je pak léčena protidestičkovou léčbou, nejčastěji kyselinou acetylsalicylovou (aspirinem).

Co přinesl program Active

Tým zkoušejících lékařů studie ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events) se proto rozhodl testovat hypotézu, zda by přidání clopidogrelu k aspirinu mohlo snížit riziko vaskulárních příhod, v porovnání s podáním samotného aspirinu, a to u pacientů, pro něž není indikována antikoagulační léčba. Výsledky byly před časem publikovány v prestižním periodiku NEJM (New England Journal of Medicine).

Přínos kombinované terapie clopidogrelem a aspirinem již byl vyhodnocen a prokázán u pacientů s diagnózou akutního koronárního syndromu. Program ACTIVE je soubor tří velkých mezinárodních randomizovaných studií III. fáze, zahrnující pacienty s fibrilací síní a zvýšeným vaskulárním rizikem. V této analýze jsou publikovány výsledky z části ACTIVE A, vyhodnocení účinnosti clopidogrelu přidaného k aspirinu oproti léčbě samotným aspirinem. Do studie ACTIVE A bylo zahrnuo 7 554 pacientů s potvrzenou fibrilací síní při zařazení nebo s alespoň dvěma epizodami intermitentní fibrilace síní v posledních šesti měsících, kteří mají zvýšené riziko cévní mozkové příhody a pro něž byla terapie antagonisty vitaminu K (warfarin) vyhodnocena jako nevhodná. Pacienti navíc museli mít přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů cévní mozkové příhody: věk 75 let a více, systémová hypertenze, předchozí cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka nebo systémová embolizace mimo CNS, ejekční frakce levé komory méně než 45 %, periferní cévní onemocnění. V případě věkové skupiny 55 až 74 let byly jako rizikové faktory definovány diabetes mellitus a ischemická choroba srdeční.

Do studie nebyli zařazeni pacienti, kteří měli v anamnéze dokumentovaný peptický vřed v posledních šesti měsících, intrakraniální hemorrhagii, významnou trombocytopenii (s hodnotou trombocytů < 50 x 109/l) nebo abusus alkoholu. Účastníci byli náhodně rozděleni do dvou léčebných skupin, první skupina dostávala 75 mg clopidogrelu a aspirin v doporučené dávce 75-100 mg denně, druhá skupina byla léčena aspirinem ve stejné dávce a bylo jim podáváno placebo k zaslepení.

Primárním parametrem účinnosti byl kompozitní výskyt cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, systémové embolizace mimo CNS nebo úmrtí z vaskulární příčiny, nejvýznamnějším sekundárním parametrem účinnosti byl výskyt samotné akutní cévní mozkové příhody. Medián doby následného sledování pacientů byl 3,6 roku. V tomto časovém období došlo k 832 případům výskytu primárního parametru u pacientů s duální terapií (6,8 %) a k 924 případům ve skupině se samotným aspirinem (7,6 %), relativní riziko 0,89, p = 0,01. Rozdílný výsledek mezi oběma léčebnými skupinami byl dán především významným snížením výskytu akutních cévních mozkových příhod ve skupině s podáváním clopidogrelu. U pacientů s duální léčbou se konkrétně vyskytlo 296 cévních mozkových příhod, u pacientů léčených pouze aspirinem 408 případů akutních cévních mozkových příhod (2,4 % vs. 3,3 % ročně, relativní riziko 0,72, p < 0,001). Infarkt myokardu se objevil u 90 pacientů ve skupině léčené clopidogrelem a aspirinem (0,7 % ročně) oproti 115 pacientům dostávajícím pouze aspirin (0,9 % ročně), relativní riziko 0,78, p = 0,08. Co se týče sledování výskytu tzv. velkého krvácení, definovaného podle protokolu studie, bylo prokázáno u 251 pacientů s duální antiagregační terapií (2,0 % ročně) au 162 pacientů, kteří kaspirinu dostávali placebo (1,3 % ročně), relativní riziko 1,57, p < 0,001.

Nutnost individuální indikace

Bylo rovněž zajímavé porovnat poměr přínosů a rizik duální léčby clopidogrelem plus aspirinem oproti kombinované terapii aspirinem s antagonistou vitaminu K a léčbě samotným aspirinem. Metaanalýzou bylo zjištěno, že warfarin snižuje riziko akutní cévní mozkové příhody o 38 % a zvyšuje riziko velkého extrakraniálního krvácení o 70 % a intrakraniálního krvácení o 128 procent. Ve studii ACTIVE A duální terapie clopidogrelem s aspirinem snížila riziko akutní cévní mozkové příhody o 28 % a zároveň zvýšila riziko velkého extrakraniálního krvácení o 51 % a velkého intrakraniálního krvácení o 87 procent. Toto srovnání tedy nabízí závěr, že terapie warfarinem je účinnější než duální protidestičková terapie, ale je spojena s vyšším rizikem krvácení. Je ovšem nutno poznamenat, že populace zařazených pacientů nebyly zcela totožné, a proto je nelze jednoduše porovnat.

Závěrem lze tedy shrnout, že přidání clopidogrelu k aspirinu významně snížilo výskyt tromboembolických příhod, zejména akutních cévních mozkových příhod, u pacientů s fibrilací síní, pro něž nebyla vhodná antikoagulační léčba, a to z 7,6 % na 6,8 procenta. Výskyt velkých krvácení naopak po přidání clopidogrelu vzrostl z 1,3 % na 2,0 % ročně. Proto musí být indikace antiagregační a antikoagulační léčby v každém případě vždy individuální, po zhodnocení konkrétních přínosů a rizik u každého pacienta. Perorální antikoagulační léčba je však důrazně doporučena jako preferovaná terapie u všech pacientů, kteří byli lékařem vyhodnoceni jako rizikoví, tj. s hodnotou skóre CHADS2 (zkratka vyplývající z jednotlivých rizikových faktorů - Congestive heart failure, Hypertension, Age > 75 years, Diabetes, Stroke) nad jedna.

Zdroj: Medical Tribune