Žlučové kyseliny předmětem zájmu výzkumníků
Zvyšující se účast podtrhuje rostoucí význam problematiky a výzkumu žlučových kyselin. V klinickém vývoji s potenciálem příznivě ovlivňovat hepatologické a gastrointestinální onemocnění jsou žlučové kyseliny, jejich analoga a agonisté i antagonisté receptorů FXR a TGR5.
Již etablovanou součástí léčby cholestázy u primární biliární cholangitidy je kyselina ursodeoxycholová (UDCA); v této indikaci představuje terapii první linie. Doktor S. J. Keely z Dublinu upozornil na uskutečněná in vitro i in vivo hodnocení, která dokládají také její pozitivní účinky na poruchy funkce střevní bariéry, uvolňování prozánětlivých cytokinů z epiteliálních buněk kolon a možné využití v terapii zánětlivých onemocnění střev, jako je ulcerózní kolitida.
V případě nedostatečné odpovědi na UDCA je jako kombinační léčba nebo jako monoterapie u pacientů, kteří léčbu UDCA netolerují, indikován další již registrovaný zástupce − kyselina obeticholová, silný agonista receptorů FXR.
Odlišnou molekulu s rozdílnými farmakologickými vlastnostmi představuje kyselina nor‑ursodeoxycholová (norUDCA). Zkrácený boční řetězec v molekule umožňuje konjugaci pouze v omezené míře, což vede k indukci cholerézy bohaté na bikarbonáty, která chrání před toxickými žlučovými kyselinami. U norUDCA byly rovněž pozorovány protizánětlivé, antifibrotické účinky a oproti UDCA i účinky imunomodulační. Profesor Michael Trauner z vídeňského pracoviště prezentoval nadějné výsledky klinické studie fáze II zaměřené na podávání norUDCA a její potenciál pro léčbu obtížně ovlivnitelné primární sklerozující cholangitidy (PSC). Jednalo se o multicentrickou studii kontrolovanou placebem, do níž bylo zařazeno 161 pacientů. Během 12 týdnů léčby došlo k signifikantnímu snížení aktivity alkalické fosfatázy. Efekt byl závislý na dávce s maximem účinnosti při dávce norUDCA 1 500 mg/den, ale nezávislý na předchozím podávání UDCA či na odpovědi na tuto léčbu. Z léčby měli tedy prospěch i tzv. UDCA non‑respondéři. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s placebem (Fickert, J Hepatol, 2017). Očekávány pak budou výsledky chystaného hodnocení fáze III.
Kromě toho norUDCA vykazuje pozitivní účinky na metabolická onemocnění jater, jako je nealkoholické tukové onemocnění jater (NAFLD) představující zvýšené riziko nealkoholické steatohepatitidy, fibrózy a cirhózy. Randomizovaná dvojitě zaslepená klinická studie fáze II hodnotila dvě rozdílné dávky norUDCA (500 mg a 1 500 mg) oproti placebu. Během 12 týdnů došlo při podávání dávky 1 500 mg norUDCA k signifikantní redukci hodnot alaninaminotransferázy. Tento výsledek byl podpořen analýzami podskupin sledujících tuhost a steatózu jater.
Žlučové kyseliny představují základ pro nový terapeutický koncept a možné budoucí využití nad rámec hepatologie.
Zdroj: MT