ROZHOVOR: Inhibitory PCSK9 by mělo být v Česku léčeno násobně více pacientů
„Zkušenost ukazuje, že jakmile si lékař proces referování do centra pro podávání inhibitorů PCSK9 vyzkouší a zjistí, že to není složité, spolupracuje už pravidelně,“ říká prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., z III. interní kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN, který zároveň působí jako předseda České společnosti pro aterosklerózu.
Protilátky proti proprotein konvertáze subtilisin‑kexin typu 9 (PCSK9) představují lékovou skupinu s potenciálem významně měnit populační dopad dyslipidémií. Jak byste hodnotil penetraci inhibitorů PCSK9 v české populaci? Je ta pomyslná nádoba poloplná, nebo poloprázdná?
Mluvíme-li o penetraci monoklonálních protilátek, tedy tzv. inhibitorů PCSK9 (PCSK9-i), řekl bych, že je velmi nízká. Důvodů je jistě více, ale jak dlouhodobě opakujeme, jednou z nejvýznamnějších bariér pro využití jejich potenciálu je omezení preskripce pouze na specializovaná centra. Připadá nám přitom, že je to bariéra relativně snadno odstranitelná. Pro toto omezení neexistují žádné medicínské ani jiné racionální důvody.
Když se podíváme na čísla, zjistíme, že v České republice jsme z hlediska počtu obyvatel na 50% použití těchto monoklonálních protilátek ve srovnání například se Slovenskem. Ačkoli v mnoha dalších ohledech není pro nás Slovensko referenční oblastí, může si dovolit léčit téměř dvakrát tolik pacientů než my. To dobře ilustruje aktuální situaci a ukazuje to, že bychom měli změnit přístup, protože potřeba této léčby je u nás mnohem větší.
Kolik nemocných, kteří jsou k této léčbě indikováni, může v České republice být?
Nikdo přesný počet nezná, to si musíme jasně říci. Nemáme totiž k dispozici kompletní elektronické zdravotní záznamy, které by bylo možné porovnat s aktuálními úhradovými podmínkami. Počet vhodných kandidátů na tuto léčbu se může pohybovat v desítkách tisíc.
Narážíme zde s přesností odhadů na to, že nemáme centrální přehled o hodnotách lipidů?
Ano. Abychom mohli situaci přesně zhodnotit, museli bychom být schopni spárovat pacienty s diagnózou (například stav po infarktu myokardu, cévní mozkové příhodě nebo po revaskularizaci) s jejich hodnotami LDL cholesterolu (LDL-C). To ale aktuálně na centrální úrovni možné není a touto informací nedisponujeme. Je však jisté, že pokud dnes v Česku léčíme cca 4 000 pacientů monoklonálními protilátkami proti PCSK9, skutečný počet těch, kteří by z této léčby mohli profitovat, je mnohonásobně vyšší.
Můžeme si připomenout indikace? Který pacient by měl za platných úhradových podmínek dostat léčbu PCSK9-i?
V zásadě by měl být k této léčbě zvažován každý pacient, který spadá do dvou základních kategorií, u nichž je úhrada přiznána. Jsou to pacienti s familiární hypercholesterolémií nebo pacienti s manifestním aterosklerotickým cévním onemocněním, které je v aktuálních úhradových podmínkách definováno jako stav po koronární nebo cerebrovaskulární příhodě, stav po revaskularizaci nebo stav, kdy je pomocí zobrazovacích metod prokázána více než 50% stenóza kterékoli tepny v těle. A to je podle mě v této fázi významný pokrok. Díky dostupnosti neinvazivních metod, jako je například CT angiografie, dnes můžeme vyšetřit jakékoli cévní povodí. Měli jsme například pacienty, u nichž jsme diagnostikovali více než 50% stenózu mezenterické arterie, a i tito pacienti tedy splňují dané podmínky úhrady.
Druhou podmínkou je, že pacienti při maximálně tolerované intenzitě hypolipidemické perorální léčby nedosahují cílových hodnot LDL-C, respektive mají LDL-C > 3,1 mmol/l v kontextu familiární hypercholesterolémie bez anamnézy kardiovaskulární příhody nebo LDL-C > 2,5 mmol/l v kontextu manifestního aterosklerotického cévního onemocnění.
I těmto pacientům běží čas a snížení LDL cholesterolu by mělo být dostatečně rychlé. Dávalo by smysl zahajovat tuto léčbu už během hospitalizace?
Z medicínského hlediska by to dávalo velký smysl. Klinická data ze studií i z reálné praxe jasně ukazují, že efekt PCSK9-i je velmi rychlý a časné zahájení léčby vede ke zlepšení prognózy. Například data z Itálie ze studie zahrnující 700 pacientů, u kterých byla léčba zahájena ještě během hospitalizace po akutní aterotrombotické cévní příhodě, ukazují výrazně nižší roční mortalitu, a to jak kardiovaskulární, tak i celkovou. Opravdu podle všeho platí, že čím dříve začneme, tím lepších výsledků dosáhneme.
V České republice je však zahájení léčby za hospitalizace výjimečné. Důvodem nejsou jen úhradové podmínky (které léčbu umožňují jen při splnění všech kritérií včetně hodnoty LDL-C při maximální dávce statinu), ale především fakt, že první dávka léčby by spadala do nemocničního lékového paušálu. A vzhledem k ceně této terapie není tento postup ekonomicky výhodný, což zdravotnická zařízení přirozeně zohledňují.
Jak hodnotíte povědomí o této léčbě mezi širokou odbornou veřejností? Zdá se, že o tom musí vědět úplně každý; ale je tomu tak?
Máme možná pocit, že „už to ví přece každý“, ale realita tomu zcela neodpovídá. Mám teorii, nepodloženou žádným výzkumem, že naléhavost přijetí informace o léčbě, kterou daný lékař nemůže přímo indikovat a která patří do kompetence specializovaných center, je velmi nízká. To vysvětluje, proč i po opakované osvětě lékaři mimo kardiologii často nemají povědomí o této terapeutické možnosti. Přitom jde o léčbu, která je relevantní pro mnohem širší spektrum pacientů než např. biologická léčba migrény nebo roztroušené sklerózy, a přesto je známá daleko méně. Hypercholesterolémie se týká obrovské části populace, a přesto se tato forma léčby „ztrácí“ v povědomí, pokud je vyhrazena pouze specializovaným centrům.
Kdo podle vaší zkušenosti nejčastěji referuje pacienty do center pro léčbu inhibitory PCSK9? Ambulantní internisté, ambulantní kardiologové, praktičtí lékaři?
Praktičtí lékaři naprosto minimálně a spíše výjimečně. Většinou se jedná o specifické případy, např. rodinného příslušníka. Praktický lékař může referovat pacienta stejně jako jakýkoli jiný lékař. Neexistuje žádné omezení týkající se odbornosti. Pacienta může odeslat i oftalmolog a bude to jen dobře, pokud se nemocný dostane ke správné léčbě. Ale pokud se informace o této možnosti vůbec nedostane do oběhu mimo specializace, které management dyslipidémií řeší, je pak logické, že většinou referují kardiologové. Máme i spolupracující angiology, internisty a diabetology, ale jedná se o několik jednotlivců, kteří nám referovali většinu pacientů. Není to tedy tak, že bychom dostávali po pár pacientech od stovek lékařů, ale spíš všech 800 pacientů máme od 20 lékařů.
Většina lékařů tedy nikdy neposlala ani jednoho pacienta. Ale zkušenost ukazuje, že jakmile si někdo proces vyzkouší a zjistí, že není složitý, stává se pravidelným referujícím. A to i přesto, že dnes již existují cesty, jak může léčbu zahájit sám ambulantní specialista. Možná ale z pohodlí a kvůli servisu, který centrum poskytuje, pacienty nadále směřuje do těchto zařízení.
Kolik nemocných, kteří jsou k této léčbě indikováni, může v České republice být?
Nikdo přesný počet nezná, to si musíme jasně říci. Nemáme totiž k dispozici kompletní elektronické zdravotní záznamy, které by bylo možné porovnat s aktuálními úhradovými podmínkami. Počet vhodných kandidátů na tuto léčbu se může pohybovat v desítkách tisíc.
Může přijít informovaný pacient, který zná své laboratorní hodnoty a svou klinickou situaci, sám do centra bez doporučení? Je to vůbec možné? Děje se to?
Ano, v České republice je to absolutně možné. Máme pacienty, kteří se k nám sami referovali; například tím, že napsali na kontaktní e-mail nebo adresu našeho centra s dotazem, zda by nebyli vhodnými kandidáty pro tuto léčbu. Někteří z nich pak skutečně léčbu zahájili. I samoreference je tedy možná.
Když už jsme narazili na to, že povědomí o této problematice je nízké, možná by stálo za to znovu shrnout benefity moderní léčby. Proč by vlastně měl pacient s nedostatečně kontrolovanou dyslipidémií dostat moderní hypolipidemickou léčbu? Co mu to přinese? Jak se zlepší jeho prognóza?
To je zásadní otázka. V zásadě pořád platí, a na tom nic nezmění ani inhibitory PCSK9: Na každý 1 mmol/l poklesu LDL-cholesterolémie se snižuje riziko koronární příhody o 25 procent, riziko ischemické cerebrovaskulární příhody přibližně o 20 procent, kardiovaskulární mortality asi o 15 procent a celkové mortality asi o 12 procent. Tato data původně pocházejí ze statinových studií, ale dnes už je potvrzují i metaanalýzy zahrnující ezetimib a inhibitory PCSK9. Informace o efektivitě takové intervence ale v odborné veřejnosti nerezonuje dostatečně. Mimochodem, před několika lety jsme prováděli průzkum mezi lékaři různých odborností – kardiology, internisty, diabetology i praktickými lékaři. Ptali jsme se, jak vnímají naléhavost léčby hypercholesterolémie, a výsledky byly překvapivé. Navzdory tomu, že se o dyslipidémii dlouhodobě mluví, že máme k dispozici účinné terapeutické strategie a že existují jasné důkazy o jejich prospěšnosti, stále se najde značné množství lékařů, kteří léčbu dyslipidémie nepovažují za prioritu, a to ani u pacientů s manifestním aterosklerotickým onemocněním.
Je to oblast, kde můžeme uplatňovat jen stálou edukaci. Musíme si ale zároveň přiznat, že i přes obrovské množství důkazů přetrvávají pochybnosti o závažnosti dyslipidémie, o účinnosti léčby i o jejím skutečném přínosu. A to je velká bariéra.
V České republice máme vysokou míru preskripce statinů, které užívají přes dva miliony lidí, což je samo o sobě pozitivní. Ale narážíme na několik problémů. Mnoho pacientů užívá jen základní/nízkou dávku odpovídající 20 mg atorvastatinu denně a neprobíhá její titrace. Pacienti jsou velmi často léčeni „schematicky“, tzn. dostanou statin a bez ohledu na to, zda se dosáhne cílových hodnot, u nich jakákoli léčebná strategie končí.
V neposlední řadě zcela chybí revize léčby a jen malé procento lékařů se k úpravě léčby vrací, pokud pacient není v cíli. To vše přispívá k tomu, že většina pacientů zůstává mimo cílové hodnoty LDL-C, a tedy bez dostatečné ochrany před dalšími kardiovaskulárními příhodami. Dosažení aktuálních cílových hodnot je pro řadu kolegů stále požadavkem z říše snů. Je to ale také proto, že nemají možnost používat PCSK9-i. Díky těmto lékům se úplně obrací poměr těch, kteří jsou na cílových hodnotách, a těch, kteří tam nejsou. Opakovaně to vidíme ve všech epidemiologických šetřeních, tedy v běžné populaci je 15 až 20 procent léčených v cíli a 80 procent mimo cílovou hodnotu. Oproti tomu u těch, kteří dostávají PCSK9-i, je v cíli 85 až 90 procent pacientů. Ti zbývající pacienti (10-15 %) mají například úplnou statinovou intoleranci nebo u nich 55–60% redukce LDL-C monoklonální protilátkou k dosažení cílových hodnot nestačí.
Hlavním důvodem, proč pacienti nebývají referováni k této léčbě, je stále podceňování rizikovosti jejich stavu a významu dosažení cílových hodnot. Monoklonální protilátky proti PCSK9 nás vlastně naučily, že skutečně neexistuje žádný dolní limit LDL-cholesterolémie, který by nebyl z vaskulárního hlediska prospěšný a současně se ani nezdá být nějak nebezpečný. Ani extrémně nízké hodnoty (< 0,5 mmol/l) nejsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Naopak i při těchto hodnotách stále vidíme dodatečný benefit oproti pacientům s LDL-C 1,0–1,5 mmol/l. To potvrzuje i fakt, že J-křivka nebyla nikdy pro LDL-C popsána, neexistuje tedy bod, odkud by další snižování riziko zvyšovalo.
Bavíme o populaci pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kteří už prodělali nějakou příhodu. Jaký je prostor pro inovativní hypolipidemickou léčbu u nemocných ještě bez manifestního postižení?
Hranice mezi primární a sekundární prevencí je často velmi tenká – někdy může jít doslova o minuty či vteřiny. Najednou dojde k uzávěru koronární tepny a pacient je ve vážném stavu. Ve vývoji aterosklerotického procesu bychom si samozřejmě přáli zasáhnout co nejdříve.
Je pravda, že máme data z klinických studií s PCSK9-i, která ukazují, že i pacienti, kteří byli „pouze“ velmi vysoce rizikoví na základě rizikového profilu, profitovali z léčby podobně jako ti, kteří již prodělali aterosklerotickou cévní příhodu. Na druhou stranu chybějí jednoznačná data pro čistě primární prevenci, tedy prokazatelné přínosy u pacientů, kteří nemají žádné známky aterosklerózy. Taková studie by byla velmi náročná na čas i design.
Existuje však projekt VESALIUS s evolokumabem, který zkoumá populaci ve velmi vysokém riziku bez dokumentovaného aterosklerotického postižení. To je odlišné od předchozích studií s alirokumabem a evolokumabem, které zahrnovaly pacienty vždy alespoň s nějakou formou aterosklerózy, např. s chronickou koronární nemocí.
V kontextu úplné primární prevence tedy zatím nemáme jednoznačná data pro monoklonální protilátky. Nicméně není důvod si myslet, že by jejich účinek byl horší než u statinů v primárně preventivních studiích. Z mého pohledu je potenciální přínos jasný, ale vzhledem k absenci dat z klinických studií není úhrada těchto léků pro primární prevenci schválena. Přesto jsou pacienti, kteří si tuto léčbu sami hradí, a já jim ji to schvaluji, protože věřím, že tímto krokem pro své zdraví dělají mnoho.
Proč tedy stále existuje tolik pacientů s nekontrolovanou dyslipidémií?
Částečně je to způsobeno tím, že značná část zdravotníků stále nevěří v nutnost dosažení cílových hodnot LDL-C. Například v jedné studii jsme zjistili, že průměrná cílová hodnota LDL-C uváděná ambulantními internisty u pacientů po infarktu byla přes 2 mmol/l, a to v době, kdy už byla doporučená cílová hodnota nižší nebo rovna 1,4 mmol/l.
To jasně ukazuje, že mezi lékaři panuje nejednotnost v cílech léčby. Výsledkem je vysoký počet pacientů buď bez hypolipidemické léčby, nebo jen na nízkých dávkách statinů, což snižuje šanci na dosažení cílových hodnot. Přitom většina pacientů by mohla dosáhnout kontroly LDL-C při správné titraci běžné perorální léčby. Zde je možná další bariéra pro větší penetraci PCSK9-i, protože nedostatečně intenzivní léčba statiny neumožní následné referování pacienta do centra. Pacienta, který nedosáhl cílové hodnoty LDL-C např. při léčbě 20 mg atorvastatinu centrum odmítne s tím, že nejdřív je třeba využít maximální nebo maximálně tolerovanou dávku statinu, aby mu bylo možno přiznat úhradu PCSK9-i. Centra nemohou tento krok suplovat, protože testování trvá nějakou dobu a kapacitně to nemůžou zvládat.
Jak by měla vypadat dokumentace pro hladké předání pacienta do centra?
Z dokumentace musí jednoznačně vyplývat, že pacient spadá do jedné ze dvou kategorií, pro které je léčba hrazena:
1. Familiární hypercholesterolémie – doložená laboratorními, klinickými či genetickými kritérii.
2. Manifestní aterosklerotické cévní onemocnění – jak je definováno v úhradových podmínkách.
Pacient „jenom“ s vysokým rizikem (např. diabetes, hypertenze, obezita, pozitivní rodinná anamnéza, kuřáctví) nesplňuje úhradové podmínky, i když jeho reálné riziko může být vyšší než u stabilizovaného pacienta po infarktu. Prostě nepatří do těchto dvou kategorií, nemá smysl ho posílat do centra ke zvážení indikace, i když je to třeba míněno velice dobře.
Může monoklonální protilátky pro samoplátce předepsat kdokoli?
Ano. Samoplátci nejsou vázáni úhradovými podmínkami. Je racionální o této variantě s pacienty mluvit i přesto, že léčba je nákladná. Někteří si ji mohou dovolit a my s nimi o této možnosti léčby otevřeně diskutujeme a často vlastně i uspějeme.
Jak musejí být podchyceny hodnoty LDL cholesterolu? Stačí jedna hodnota?
U nového pacienta po akutní příhodě může být dostatečná i jedna hodnota LDL-C, abychom mohli indikaci připustit. Ale vzhledem k tomu, že pacient musí splnit tu podmínku předléčení maximální dávkou statinu nebo maximální tolerovanou dávkou statinu, tak takový pacient bude mít jistě nějakou historii hodnot LDL-C. V rámci memoranda odborných společností a VZP k předepisování PCSK9-i byl uzavřen konsensus, že vycházíme z průměru dvou až tří hodnot. Podmínky úhrady nedefinují počet měření, ale praxe ukazuje, že koncentrace LDL-C u stabilně léčeného pacienta jsou poměrně konstantní, takže průměr dává smysl.
Nabídne centrum pacientovi nebo referujícímu lékaři něco nad rámec toho, že předepíše léky? Nějakou další péči nebo sofistikovanější přístup k dyslipidémii?
Další „sofistikovanější“ přístup k dyslipidémii většinou není třeba. Účinek monoklonálních protilátek, včetně vlivu na lipoprotein (a), který klesá o 20 až 30 procent, je výrazný. V kombinaci se statiny (a případně ezetimibem) dosahuje 90 procent pacientů cílových hodnot.
Takto léčení pacienti jsou z pohledu dyslipidémie „pohodlní“, jejich koncentrace jsou stabilní, kontrolujeme je každých šest měsíců jen kvůli požadavku úhradových podmínek. Ve skutečnosti by stačila kontrola jednou ročně nebo při změně zdravotního stavu.
Sofistikovanější péči z hlediska dyslipidémie tedy už pacient nepotřebuje. Pokud jde o další péči, a to je třeba zdůraznit, centra nemají kapacitu na to, aby přebírala pacienty třeba do komplexní kardiologické nebo diabetologické nebo jiné péče. Pokud zjistíme např. dekompenzovanou hypertenzi, doporučíme úpravu léčby, ale nemůžeme zajišťovat její dlouhodobé sledování. Je proto důležité, aby pacient zůstal nadále v péči svého specialisty nebo praktického lékaře.
Vraťme se ještě k problematice přechodu mezi hospitalizační a ambulantní péčí. Existuje nějaký způsob, jak udržet informaci o tom, že daný pacient je vysoce rizikový a měl by být systematicky sledován z hlediska toho, zda je jeho dyslipidémie adekvátně řešena a zda se blíží ke stanoveným cílovým hodnotám? Zkrátka jak zajistit, aby tato informace zůstala „živá“ a aby ji někdo skutečně držel a podle ní jednal?
Za současných podmínek a při aktuální úrovni elektronizace to bohužel zatím není reálně možné. Společně s Českou kardiologickou společností jsme se ale již před několika lety podíleli na vytvoření doporučeného znění propouštěcí zprávy pacienta po hospitalizaci v kardiocentru kvůli akutní koronární příhodě. Obdobný přístup by jistě bylo možné uplatnit i po hospitalizaci v iktovém centru u pacientů s akutním ischemickým iktem.
V propouštěcí zprávě by tedy mělo být explicitně uvedeno, že cílová hodnota LDL-C pro daného pacienta je méně než 1,4 mmol/l a že je aktuálně léčen maximální dávkou statinu. V poslední době jsme v souladu s kardiology dospěli ke shodě, že je vhodné u pacientů, kteří jsou buď výrazně vzdáleni od cílové hodnoty LDL-C, nebo už užívají statin, zahájit rovnou kombinovanou léčbu statinem a ezetimibem. Zpráva by také měla obsahovat jasné doporučení, že pacient má být do jednoho měsíce zkontrolován včetně lipidového profilu. Pokud nebude dosaženo cílové hodnoty, má následovat eskalace léčby například přidáním monoklonální protilátky proti PCSK9. Takový přístup by mohl výrazně napomoci rychlejšímu dosažení terapeutických cílů.
Nyní se mění vyhláška o preventivních prohlídkách v primární péči. Jak by měl být podle vás v primární péči sledován LDL cholesterol?
V souladu s Národním kardiovaskulárním plánem dochází k revizi jak obsahu, tak frekvence vyšetření v rámci preventivních prohlídek u praktických lékařů. Nově se počítá s mnohem častějším vyšetřováním lipidového profilu, především u pacientů s dalšími rizikovými faktory, jako je nadváha, obezita nebo arteriální hypertenze. U těchto osob má být lipidogram proveden ihned.
Lipidogram se má nově stanovovat nejen ve věku 18 let, ale také při každé nové registraci u praktického lékaře, protože řada pacientů se k registraci dostává až později, ve 22 nebo 25 letech. Vyšetření má být doprovázeno odpovídající reakcí, včetně eventuálního stanovení lipoproteinu (a). To otevírá další možnost, jak zlepšit primární prevenci a zajistit, aby více pacientů bylo adekvátně kontrolováno.
Pokud jde o pacienty po infarktu myokardu, připomínám, že neexistuje žádná restrikce, která by praktickému lékaři bránila takového pacienta odeslat do specializovaného centra. Praktici dnes mají k dispozici všechny možnosti perorální léčby (statiny i ezetimib) a měli by je aktivně využívat. Z hlediska managementu LDL-C jde o léčbu velmi účinnou a zároveň organizačně i logisticky relativně jednoduchou.
Očekáváte zlepšení situace v kontextu elektronizace žádanek a sdílení laboratorních dat?
Od toho si opravdu hodně slibujeme. Přinejmenším to umožní lépe zmapovat současný stav. Budeme mít k dispozici údaje až na úroveň jednotlivých poskytovatelů. Teoreticky tedy bude možné říci: „Pane doktore XXX, 95 procent vašich pacientů nedosahuje cílových hodnot LDL cholesterolu, což je hluboko pod celostátním průměrem.“ Samozřejmě je iluzorní si myslet, že někdo bude mít kapacitu na takto detailní analýzy v praxi, ale analýzy na celostátní a regionální úrovni možné určitě budou.
A už samotné regionální srovnání může být velmi přínosné. Můžeme si říci: „Na Karlovarsku je situace taková, na Liberecku jiná. Proč? Co lze udělat pro zlepšení?“ Je to základní princip benchmarkingu a v digitální době by měl být naprostým standardem. Pokud se podaří dotáhnout snahu ÚZIS do cílové rovinky – a zdá se, že vůle existuje –, pak budeme brzy schopni nahlížet na laboratorní výsledky našich pacientů napříč poskytovateli. To může výrazně zlepšit jak management dyslipidémie, tak směrování pacientů k adekvátní péči ve specializovaných centrech.
A proč by vlastně nešlo benchmarking aplikovat?
ÚZIS už dnes rozesílá praktickým lékařům zprávy o účasti jejich pacientů na screeningu kolorektálního karcinomu, včetně porovnání s celostátním průměrem – kolik pacientů absolvovalo vyšetření, o kolik je ordinace lepší nebo horší než průměr. To je zcela správný směr.
To je vlastně ultimátní cíl – přehledná, spravedlivá a motivační data. A ano, bude chvíli trvat, než se taková data zpracují do potřebné hloubky, ale nemělo by to trvat věčně. Poskytovatelé laboratorní péče by měli exportovat data do centrálního úložiště za posledních pět let, takže budeme mít i retrospektivní přehled.
Srovnání je velmi efektivní nástroj. Člověk je soutěživý tvor a nikdo nechce být poslední. A právě to může být významný impuls ke zlepšení.