Interakce levothyroxinu s potravinami a doplňky stravy – systematický přehled

Souhrn

Levothyroxin (l-thyroxin, L-T4) je lékem volby pro léčbu vrozené a primární hypotyreózy. Ačkoli klinicky významné interakce mezi L-T4 a potravinami mohou ovlivnit bezpečnost a účinnost léčby, zdá se, že je pacienti, lékaři a lékárníci stále obecně podceňují. Cílem tohoto přehledu bylo prozkoumat vliv konzumace jídel, nápojů a doplňků stravy na farmakokinetiku a farmakodynamiku L-T4, identifikovat nejzřetelnější interakce a provést doporučení pro bezpečné současné podávání L-T4 a potravin.

Celkem bylo identifikováno 121 studií na základě systematické rešerše literatury v souladu s pokyny PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, pokyny pro sestavování a publikování systematických přehledů a metaanalýz). Po vyhodnocení plného textu bylo zahrnuto 63 studií. Výsledky prokázaly, že užívání L-T4 ráno a před spaním je stejně účinné a také to, že současné podávání L-T4 s některými potravinami může účinnost levothyroxinu snížit.

Autoři nalezli jisté důkazy o interakcích L-T4 s kávou, sójovými výrobky, vlákninou, suplementací vápníku nebo železa, které vedly ke snížené absorpci L-T4. Změněná účinnost L-T4 při konzumaci s mlékem, džusy, stejně jako pozorovaný zesilující účinek vitaminu C na absorpci L-T4 budou dále zkoumány ve větších, dobře navržených studiích. Velmi omezené údaje se týkají ovlivnění účinnosti hliníku (volně dostupná antacida), chromu a enterální výživy.

Dodržování správného časového intervalu mezi podáním L-T4 a příjmem potravy, zejména u kávy a vápníku nebo doplňků železa, představuje účinnou metodu eliminace těchto interakcí.

V tomto zpracování originálního textu se věnujeme pouze tabletovému levothyroxinu, který je v České republice nejčastěji předepisovanou formou.

Úvod

Levothyroxin (l-thyroxin, L-T4) je lékem volby pro léčbu primární hypotyreózy, která se ve vyspělých zemích obvykle vyskytuje v důsledku Hashimotovy tyreoiditidy, tyreoidektomie nebo nedostatku jodu.¹ Interakce mezi L-T4 a jídlem mohou ovlivnit bezpečnost a účinnost léčby, ale pacienti i zdravotničtí pracovníci je stále velmi podceňují. McMillan a kol.² provedli průzkum mezi pacienty s hypotyreózou, aby zjistili faktory ovlivňující terapii L-T4. Z 925 účastníků 51,8 % užívalo doplňky stravy, o nichž je známo, že interagují s L-T4, zejména vápník (47,5 %) a železo (11,9 %), zatímco 68 % účastníků uvedlo častý (více než dvakrát týdně) příjem jídla a nápojů bohatých na vlákninu (otruby, vlákninové tyčinky, vlákninové nápoje nebo růžičky brokolice), jod (sušené mořské řasy, brusinky, bílý jogurt, treska) nebo sóju. Znepokojivým zjištěním bylo, že 20 % pacientů užívalo L-T4 spolu se snídaní, obědem nebo večeří a 21,5 % užívalo lék méně než 30 minut před jídlem. Současně mělo 124 (13,4 %) pacientů potíže s kontrolou symptomů hypotyreózy. Autoři tedy naznačují, že interakce L-T4 s jídlem, nápoji a doplňky stravy, které účastníci konzumovali, mohou alespoň částečně vysvětlit tyto skutečnosti. Studie provedená Michelem a kol.³ také odhalila nedostatečné znalosti pacientů o správném schématu podávání L-T4. Čtyřicet pět pacientů léčených L-T4 vyplnilo telefonický průzkum. Z 21 účastníků 80 % užilo doplňky vápníku do 4 hodin před užitím nebo po užití L-T4, zatímco 67 % účastníků užilo doplňky vápníku do 1 hodiny. Pět pacientů uvedlo, že užívali doplňky železa nebo hořčíku do 1 hodiny od užití L-T4. Pouze dvěma ze všech účastníků bylo doporučeno oddělit příjem doplňků a L-T4.

Cílem této studie bylo proto prozkoumat potenciální vliv konzumace jídel, nápojů a doplňků stravy, jakož i dávkovacího režimu na farmakokinetiku a farmakodynamiku L-T4 a identifikovat nejpravděpodobnější interakce. Byla navržena některá bezpečnostní doporučení pro současné podávání L-T4 s jídlem. Znalost toho, jak se vyhnout interakcím, může zlepšit nejen účinnost a bezpečnost léčby L-T4, ale také přispět k lepší adherenci pacienta k léčbě.

Původně bylo identifikováno celkem 121 článků. Po odstranění článků nesplňujících kritéria pro zařazení bylo do kvalitativní syntézy nakonec zahrnuto celkem 63 studií.

Farmakokinetika levothyroxinu

L-T4 se vstřebává v tenkém střevě, přesněji v jejunu a ileu a v malé míře v žaludku. Farmakokinetické parametry L-T4 se liší u eutyreózních a hypotyreózních jedinců. U pacientů s hypotyreózou se doba do dosažení maximální koncentrace (c_max) – t_max – prodlužuje ze 2 hodin na 3 hodiny, distribuční objem se snižuje ze 14,7 l na 11,6 l a biologická dostupnost může být vyšší než standardních 60–80 %.^4–6 Je známo, že zvýšená hodnota pH žaludku také mění absorpci L-T4.⁷ Několik studií potvrdilo, že pacienti se zhoršenou sekrecí žaludeční kyseliny, ať už v důsledku onemocnění, nebo užíváním inhibitorů protonové pumpy (PPI), mohou potřebovat vyšší dávky L-T4 k dosažení požadované hladiny TSH.^8,9

Schémata podávání levothyroxinu

Dříve doporučované podávání přípravků L-T4 zahrnovalo užívání léku po probuzení kvůli cirkadiánní variabilitě koncentrací TSH, konkrétně vyšší koncentraci ráno.¹⁰ Nedávné studie však naznačují, že užívání L-T4 večer může být stejně účinným režimem. V randomizované studii provedené u 84 pacientů porovnávali Skelin a kol.¹¹ tři různé časové režimy pro podávání L-T4: (1) 30 minut před snídaní, (2) 1 hodinu před obědem a (3) před spaním, více než 2 hodiny po večeři. Hladiny TSH, fT4 a volného T3 (fT3) byly měřeny na začátku a po osmi týdnech každého režimu. Výsledky byly srovnatelné s výchozími hodnotami ve všech třech skupinách. Autoři dospěli k závěru, že různé časové režimy pro L-T4 jsou stejně účinné. Podobné výsledky byly získány v mnoha dalších studiích. Metaanalýza¹² z roku 2020 potvrdila, že podávání L-T4 před spaním je stejně účinné jako podávání před snídaní. Večerní podávání může snížit riziko interakcí léků s potravinami a zlepšit pacientovu adherenci k léčbě.

Vliv příjmu potravy na farmakokinetiku a farmakodynamiku levothyroxinu

L-T4 se vstřebává z tablety během 20–30 minut po požití; dokončení procesu absorpce trvá přibližně 3 hodiny.⁵ V přítomnosti potravy se t_max prodlužuje a vrcholová hodnota absorpce L-T4 klesá,⁴ podobně jako biologická dostupnost léku, z 15 % na až 40 %. Lamson a kol.¹³ podali jednorázovou dávku 600 µg L-T4 48 eutyreoidním dobrovolníkům buď při snídani, nebo 30 minut před ní s 35denní promývací pauzou mezi oběma režimy podávání. Snídaně se skládala z vajec, slaniny, toastu, bramborových placek a mléka, což poskytlo 950 kcal, 16 % bílkovin, 26 % sacharidů a 58 % tuku. Autoři pozorovali u účastníků užívajících L-T4 s jídlem signifikantní snížení plochy pod křivkou koncentrace v závislosti na čase (AUC_{0-48 h;} o 38–40 %) a c_max (o 40–49 %).¹³

Současné požití L-T4 s jídlem ovlivňuje nejen farmakokinetiku léku, ale také účinnost léčby (měřeno změnami hladin TSH, fT3 a fT4). Seechurn a kol.¹⁴ hodnotili vliv změny podávání L-T4 45–60 minut před snídaní při zvýšených koncentracích sérového TSH. U všech 10 pacientů, kteří začali užívat L-T4 (ve střední dávce 175 µg) nalačno, se hladiny TSH významně snížily (o 40–96 %), zatímco zvýšení hladin fT4 bylo pozorováno po 2 měsících. Výsledky této studie spolu s několika dalšími podporují doporučení odložit jídlo alespoň o 30–60 minut po požití tablety L-T4.⁴ 

Interakce levothyroxinu s vlákninou

L-T4 se nespecificky adsorbuje na vlákninu, což vede k malabsorpci léku.¹⁵ Produkty obsahující nerozpustnou vlákninu navíc zintenzivňují peristaltiku, a v důsledku toho může být změněna střevní absorpce L-T4.

Liel a kol.¹⁶ popsali případy 13 pacientů s hypotyreózou, u kterých konzumace produktů obohacených vlákninou (např. celozrnný chléb, otruby, granola, psyllium) vedla k významnému snížení účinnosti tablet L-T4 (v dávkovém rozmezí 50–470 µg/den). Autoři navrhli sledovat hladiny TSH u pacientů po úpravě diety a v případě potřeby zvyšovat dávku L-T4.

Interakce levothyroxinu a sójových produktů

V nedávném systematickém přehledu učinili Otun a kol.¹⁷ učiněn závěr, že suplementace sóji neměla žádný vliv na hormony štítné žlázy (T3 a T4), i když mírně zvýšila hladinu TSH (s neznámým klinickým významem). Další, spíše kazuistické práce ukazují možnou interakci aktivních složek sóji – sójového proteinu a sójových izoflavonů – s léčbou L-T4. Od poloviny 60. let 20. století se objevilo několik zpráv, které naznačovaly, že krmení kojenců s vrozenou hypotyreózou umělými sójovými formulemi může vést k malabsorpci L-T4 a ke zvýšení koncentrací TSH. Z prací některých autorů vyplývá nutnost kontroly koncentrací hormonů štítné žlázy pro úpravu dávek L-T4 u kojenců s kongenitální hypotyreózou užívajících umělé sójové formule.

Interakce levothyroxinu s mlékem

V jediné malé studii byl zkoumán vliv mléka na absorpci L-T4.¹⁸ Výsledky nejsou přesvědčivé. Nabízí se vysvětlení, zda se na zhruba 8% redukci koncentrace TT4 (u zdravých dobrovolníků) nepodílel spíše vápník než bílkoviny kravského mléka. Doba separace potřebná k zamezení možné interakce L-T4 a mléka je stále neznámá.

Interakce levothyroxinu a kávy

Několik studií pacientů s hypotyreózou ukázalo, že káva může snižovat účinnost a bezpečnost léčby L-T4. Navrhovaným mechanismem této interakce byla sekvestrace L-T4 kávou a v důsledku toho změněná střevní absorpce léku.^19–21

Šesti ženám s hypotyreózou a devíti zdravým ženám byly podány dvě tablety L-T4 o obsahu 100 µg, které byly spolknuty s (1) kávou, (2) vodou nebo s (3) vodou a následně o 60 minut později byla vypita káva. Autoři měřili průměrný a maximální přírůstkový nárůst koncentrací T4 v séru a dobu do dosažení maximální hladiny v séru. Ve srovnání s vodou káva významně snížila přírůstkový nárůst hladiny T4 v séru, a to jak průměrně (o 36 % u pacientů s poruchami štítné žlázy, tak i o 29 % u dobrovolníků) a vrchol (o 30 % a 19 %). Také významně prodloužila dobu dosažení maximální hladiny v séru (o 38 a 43 minut). Vzhledem k tomu, že mezi skupinami (2) a (3) nebyl zjištěn žádný významný rozdíl, bylo navrženo, že k zabránění interakci stačí hodinová pauza mezi kávou a L-T4. Studie in vitro navíc zjistila, že káva je dvakrát slabší než jiné látky, jako jsou antacida a vláknina, o nichž je známo, že interferují s absorpcí L-T4.

Interakce levothyroxinu s ovocem

K přenosu L-T4 z tenkého střeva do krevního oběhu přispívají různé kategorie transportérů, tj. rodina organických aniontových transportních polypeptidů (OATP, jako například OATP1A2, OATP1B1, OATP1C1 atd.), rodina monokarboxylátových transportérů (MCT) nebo transportéry NTCP (ko-transportní polypeptid sodné soli taurocholátu).^22,23 Aktivní složky šťáv – zejména grapefruitové, pomerančové a jablečné – mohou tyto transportéry blokovat.

Případ 36leté ženy s hypotyreózou inspiroval k provedení randomizované studie. Pacientka byla úspěšně léčena L-T4 (100 µg denně) a po výrazné konzumaci grapefruitové šťávy se jí zvýšila koncentrace TSH (63,7 mU/l) a koncentrace fT4 se snížila (6,4 pmol/l). Zvýšení dávky L-T4 na 150 µg bylo neúčinné. Poté co bylo pacientce doporučeno pít méně grapefruitové šťávy, se koncentrace TSH a fT4 vrátily do normálního rozmezí (TSH – 0,291 mU/l, fT4 – 17 pmol/l).

Na základě tohoto případu hodnotili Lilja a kol.²⁴ v randomizované studii vliv grapefruitové šťávy na farmakokinetiku L-T4 u 10 zdravých dobrovolníků a zjistili, že relevance interakce grapefruitové šťávy a L-T4 se zdá být nevýznamná. Nicméně absence významné interakce pozorované v této studii může být způsobena jejím provedením u zdravých subjektů. Meyer a kol.²⁵ zjistili, že hormony štítné žlázy zvyšují expresi OATP2B1, takže hypotyreóza může ovlivnit interakci šťávy a L-T4.

Vzhledem k omezeným a protichůdným údajům by pacienti léčení L-T4 neměli být odrazováni od racionální konzumace ovocných šťáv.

Interakce levothyroxinu s esenciálními a stopovými prvky

Dvojmocné a trojmocné prvky, zejména vápník a železo, mohou snižovat biologickou dostupnost L-T4. Navrhované mechanismy, které vedou ke zvýšené eliminaci L-T4, zahrnují nespecifickou adsorpci a tvorbu nerozpustných komplexů ve střevě.⁹ Zdravotničtí pracovníci by proto měli se svými pacienty prodiskutovat nežádoucí účinky samoléčby.

Vápník

V kohortové studii s 20 pacienty s hypotyreózou Singh a kol.²⁶ uvedli, že uhličitan vápenatý může snižovat absorpci L-T4. Po třech měsících současného podávání 1 200 mg/den elementárního vápníku s L-T4 v dávce 1,0 µg/kg nebo vyšší se koncentrace fT4 u pacientů významně snížily a 20 % pacientů mělo koncentraci TSH vyšší, než je standardní hodnota. Koncentrace hormonů štítné žlázy se po vysazení uhličitanu vápenatého normalizovaly. O rok později titíž autoři potvrdili výsledky pro denní dávku 2 000 mg vápníku současně podávaného s 1 000 µg L-T4 v tabletách. Interakce mezi uhličitanem vápenatým a L-T4 byly také hlášeny v několika kazuistikách.

Irving a kol.⁹ provedli rozsáhlou observační studii u pacientů, kterým byly předepsány tablety L-T4 alespoň třikrát během šesti měsíců; 450 účastníků současně užívalo přípravky s vápníkem a 429 účastníků přípravky se železem. Užívání vápníku s L-T4 vedlo po jednom roce k významnému zvýšení sérové koncentrace TSH (až o více než 5 mU/l) u 4,4 % pacientů. Podobné výsledky byly získány ve skupině s železem, kde 7,5 % účastníků mělo zvýšené hladiny TSH. Výzkumníci dospěli k závěru, že doplňky vápníku a železa mohou snižovat absorpci L-T4. Další studie nastiňují, že octan vápenatý nemusí mít takové účinky na absorpci L-T4 jako uhličitan vápenatý. Kohortová studie u skupiny 50 žen po menopauze s hypotyreózou²⁷ potvrdila malabsorpci tablet L-T4 (v denní mediánové dávce 1,47 µg/kg) při současné suplementaci vápníku obsahující 600–1 000 mg elementárního vápníku/den. Výzkumníci pozorovali zvýšení nejen koncentrace TSH, ale také krevního tlaku a hodnot celkového cholesterolu a glykemie nalačno. Účinky se projevily pouze u doplňků vápníku podaných do 2 hodin po L-T4.

Závěrem bylo doporučeno, že by pacienti měli užívat L-T4 a vápník ve všech podobách s dostatečným časovým odstupem.

Železo

Fenolové, karboxylátové a aminové funkční skupiny na L-T4 usnadňují tvorbu nerozpustných nebo málo rozpustných komplexů se solemi železa a tento proces může ovlivnit absorpci léků. Evidence snížené účinnosti L-T4 se síranem železnatým je již také dostatečná.^28–32 Ve všech citovaných pracích byla suplementace železa spojena s reverzibilním zvýšením koncentrace TSH, snížením koncentrace fT4 a symptomy hypotyreózy. Užívání železa bylo též spojeno s nutností častější úpravy dávky L-T4.

Hliník, chrom a enterální výživa

Velmi omezené údaje se týkají ovlivnění účinnosti hliníku (volně dostupná antacida), chromu (přípravky pro redukci hmotnosti) a enterální výživy (možná absorpce na povrch kanyly, současné podání s bílkovinami a dalšími komponentami).

Interakce levothyroxinu s vitaminem C

Zvýšené hodnoty pH v žaludku ovlivňují absorpci L-T4, proto bylo zkoumáno, zda vitamin C, látka známá tím, že snižuje pH žaludku, může zvýšit absorpci L-T4. Data, i když omezená, vypadají slibně.

Jubiz a kol.³³ provedli studii u 31 pacientů s hypotyreózou a gastritidou. Účastníci polykali tablety L-T4 v průměrné denní dávce 100 µg se 120 ml vody, která obsahovala nebo neobsahovala 500 mg vitaminu C. Výzkumníci měřili sérové hladiny fT4 a TSH na konci 2., 4. a 6. měsíce. Koncentrace TSH se u všech pacientů významně snížila (s průměrem 69,2 %) a normalizovala se u 54,8 % z nich (11,1 mU/l v kontrolní skupině vs. 4,2 mU/l ve skupině s vitaminem C). Hladiny volného T3 a fT4 se významně zvýšily téměř u všech pacientů.

Antunez a kol.³⁴ dosáhli podobných výsledků ve studii provedené u 28 pacientů se zvýšenými hladinami TSH, a to i přes dávku L-T4 vyšší než 1,70 µg/kg. Výzkumníci požádali pacienty, aby užívali tablety L-T4 s 1 g vitaminu C (v šumivých tabletách rozpuštěných ve 200 ml vody z vodovodu) po dobu 6–8 týdnů. Poté byl pozorován významný pokles koncentrace TSH v séru (z 9,01 ± 5,51 mU/l na 2,27 ± 1,61 mU/l).

Limitace studií

U prezentovaných studií bylo rozpoznáno několik omezení:

• nízká úroveň důkazů: většinu studií představují jednotlivé kazuistiky, série případů, kohortové studie (převážně retrospektivní), klinické studie bez kontrolních skupin;
• malý počet pacientů v experimentálních studiích;
• starší studie ze 60. let 20. století, 70. let 20. století a 90. let 20. století;
• nedostupné údaje: v několika studiích nebyly uvedeny forma a dávka L-T4, stejně jako dávka suplementace a kvantitativní a/nebo kvalitativní složení jídla.

Závěry

• Výsledky spolehlivých studií (RCT a metaanalýzy) prokázaly, že užívání L-T4 ráno a před spaním je stejně účinné. Existují silné důkazy (z RCT) podporující závěr, že doporučené podávání L-T4 s danou potravinou závisí na jejím složení. Tablety by se měly užívat 60 minut před jídlem.
• Byly nalezeny omezené důkazy z nerandomizovaných zkřížených studií, nekontrolovaných klinických studií a kohortových studií o interakcích mezi L-T4 a kávou, sójovými výrobky, vlákninou, doplňky vápníku nebo železa – to vše vede ke snížené absorpci L-T4.
• Byly předloženy zprávy naznačující změněnou účinnost L-T4 při konzumaci s mlékem a ovocnými šťávami, nicméně klinický význam těchto interakcí by měl být dále zkoumán ve větších, dobře navržených studiích.
• Možný zesilující účinek vitaminu C na absorpci L-T4 je třeba prokázat u větší skupiny pacientů.
• Dodržování intervalu mezi L-T4 a příjmem jídla může také snížit riziko interakcí, zejména s kávou a doplňky vápníku nebo železa.
• Pro objasnění složitého, ale důležitého problému interakcí L-T4 s potravinami a doplňky stravy jsou však zapotřebí další studie.

Zdroj:

Wiesner A, et al. Levothyroxine Interactions with Food and Dietary Supplements – A Systematic Review. Pharmaceuticals 2021;14:206. https://doi.org/10.3390/ph14030206 

Literatura

1. Chiovato L, et al. Hypothyroidism in Context: Where We’ve Been and Where We’re Going. Adv Ther 2019;36:47–58.
2. McMillan M, et al. Comorbidities, Concomitant Medications, and Diet as Factors Affecting Levothyroxine Therapy: Results of the CONTROL Surveillance Project. Drugs RD 2016;16:53–68.
3. Michel R, et al. Self Medication Practices among Patients taking Levothyroxine. Internet J Adv Nurs Pract 2012;6:2–9.
4. Virili C, et al. Gastrointestinal malabsorption of thyroxine. Endocr Rev 2018;40:118–136.
5. Ward LS. The difficult patient: Drug interaction and the influence of concomitant diseases on the treatment of hypothyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010;54:435–442.
6. Centanni M. Thyroxine treatment: Absorption, malabsorption, and novel therapeutic approaches. Endocrine 2013;43:8–9.
7. Ianiro G, et al. Levothyroxine absorption in health and disease, and new therapeutic perspectives. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:451–456.
8. Sachmechi I, et al. Effect of proton pump inhibitors on serum thyroid-stimulating hormone level in euthyroid patients treated with levothyroxine for hypothyroidism. Endocr Pract 2007;13:345–349.
9. Irving SA, et al. Drugs that interact with levothyroxine: An observational study from the Thyroid Epidemiology, Audit and Research Study (TEARS). Clin Endocrinol 2015;82:136–141.
10. Philippe J, et al. Thyroid circadian timing: Roles in physiology and thyroid malignancies. J Biol Rhythms 2015;30:76–83.
11. Skelin M, et al. Effect of timing of levothyroxine administration on the treatment of hypothyroidism: A three-period crossover randomized study. Endocrine 2018;62:432–439.
12. Pang X, et al. Effect of L-thyroxine administration before breakfast vs. at bedtime on hypothyroidism: A meta-analysis. Clin Endocrinol 2020;92:475–481.
13. Lamson MJ, et al. Quantitation of a substantial reduction in levothyroxine (T4) absorption by food. Thyroid 2004;14:876.
14. Seechurn S, et al. Administration of Levothyroxine 45–60 Minutes before Breakfast Improves Biochemical Availability as Evidenced by Reduced Thyrotropin Levels. Open J Endocr Metab Dis 2012;2:36–39.
15. Liwanpo L, et al. Conditions and drugs interfering with thyroxine absorption. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23:781–792.
16. Liel Y, et al. Evidence for a clinically important adverse effect of fiber-enriched diet on the bioavailability of levothyroxine in adult hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:857–859.
17. Otun J, et al. Systematic Review and Meta-analysis on the Effect of Soy on Thyroid Function. Sci Rep 2019;9:1–9.
18. Chon DA, et al. Concurrent Milk Ingestion Decreases Absorption of Levothyroxine. Thyroid 2018;28:454–457.
19. Sharif K, et al. Coffee and autoimmunity: More than a mere hot beverage! Autoimmun Rev 2017;16:712–721.
20. Benvenga S, et al. Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid 2008;18:293–301.
21. Sindoni A, et al. Coffee impairs intestinal absorption of levothyroxine: Report of additional cases. Hot Thyroidol 2009;05/09:1–7
22. Colucci P, et al. A review of the pharmacokinetics of levothyroxine for the treatment of hypothyroidism. Eur Endocrinol 2013;9:40–47.
23. Kinne A, et al. Primary and secondary thyroid hormone transporters. Thyroid Res 2011;4:S7.
24. Lilja J, et al. Effects of grapefruit juice on the absorption of levothyroxine. Br J Clin Pharmacol 2005;60:337–341.
25. Meyer Zu Schwabedissen HE, et al. Thyroid hormones are transport substrates and transcriptional regulators of organic anion transporting polypeptide 2B1. Mol Pharmacol 2018;94:700–712.
26. Singh N, et al. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA 2000;283:2822–2825.
27. Morini E, et al. L-Thyroxine Malabsorption Due To Calcium Carbonate Impairs Blood Pressure, Total Cholesterolemia, and Fasting Glycemia. Endocrine 2019;64:284–292.
28. Campbell NC, et al. Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism. Ann Intern Med 1992;117:1010–1013.
29. Shakir KMM, et al. Ferrous sulfate-induced increase in requirement for thyroxine in a patient with primary hypothyroidism. South Med J 1997;90:637–639.
30. Fiaux E, et al. Hypothyroïdie secondaire à une interaction médicamenteuse entre lévothyroxine et sels de fer. Rev Med Interne 2010;31:3–5.
31. Leger CS, et al. Ferrous fumarate-induced malabsorption of thyroxine. Endocrinologist 1999;9:493–495.
32. Atruktsang TS, et al. Identifying Predictors of Prolonged Levothyroxine Dose Adjustment After Thyroidectomy. J Surg Res 2019;242:166–171.
33. Jubiz W, et al. Effect of vitamin c on the absorption of levothyroxine in patients with hypothyroidism and gastritis. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:1031–1034.
34. Antúnez P, et al. Vitamin C improves the apparent absorption of levothyroxine in a subset of patients receiving this hormone for primary hypothyroidism. Rev Argent Endocrinol Metab 2011;48:16–24.