Retrospektivní kohortová studie v České republice

Od svého zavedení v roce 2006 bylo očkování proti onemocněním spojeným s lidským papilomavirem (HPV) začleněno do imunizačních programů po celém světě. Původně bylo doporučováno ženám ve věku 9–26 let, ale jeho využití se postupně rozšířilo i na starší ženy (od roku 2010), chlapce (od roku 2009) a mladé muže (od roku 2013) s cílem předcházet vzniku karcinomu děložního hrdla, pochvy, vulvy, konečníku, penisu a orofaryngu. Největší přínos očkování je před zahájením sexuální aktivity. Úspěšná strategie očkování proti HPV závisí na dostupnosti vakcín, přičemž od roku 2006 jsou celosvětově k dispozici tři bivalentní (2vHPV), dvě kvadrivalentní (4vHPV) a jedna nonavalentní (9vHPV) vakcína. Všechny se zaměřují na vysoce rizikové genotypy HPV 16 a 18; vakcíny 4vHPV a 9vHPV navíc pokrývají nízkorizikové genotypy 6 a 11 a vakcína 9vHPV zahrnuje dalších pět vysoce rizikových genotypů: 31, 33, 45, 52 a 58.

V České republice bylo profylaktické očkování proti HPV zařazeno do národního imunizačního programu v roce 2011, původně pro 13leté dívky v režimu tří dávek podávaných během šesti měsíců. Později bylo rozšířeno i na chlapce a dívky ve věku 11–14 let s režimem dvou dávek aplikovaných v intervalu 6–12 měsíců. Od roku 2008 doporučuje Česká gynekologicko-porodnická společnost ČLS JEP očkování po konizaci za účelem snížení rizika infekce jinými genotypy HPV, přičemž v roce 2014 bylo toto doporučení dále rozšířeno o prevenci rekurence dysplazie.

Riziko rekurence onemocnění souvisejícího s HPV se po léčbě časem zvyšuje. V posledních patnácti letech výzkum zdůraznil význam očkování proti HPV, zejména pro snížení rekurence cervikální intraepiteliální neoplazie stupně 2 nebo vyššího (CIN2+) a cervikálního karcinomu.

První studie z roku 2011 poukázala na možný přínos očkování po konizaci děložního čípku, zatímco studie FUTURE z roku 2012 prokázala snížené riziko recidivy CIN2+ u mladých žen, které byly očkovány před zákrokem. Do roku 2024 se touto problematikou zabývalo 21 studií; nedávná syntéza dvaceti z nich zdůraznila význam načasování očkování ve vztahu ke konizaci. Úskalím dosud publikovaných studií byla absence hodnocení vlivu pozitivity okrajů odstraněných lézí. Je známo, že tato pozitivita obecně zvyšuje riziko rekonizací, což může být jedním ze zavádějících faktorů, ať už ve prospěch, nebo neprospěch HPV očkování.

Na základě těchto zjištění byla provedena rozsáhlá retrospektivní kohortová studie využívající data shromážděná během posledních 15 let z jedné z centrálních laboratoří v České republice. Hlavním cílem této studie bylo odhadnout efekt očkování proti HPV na rekurenci CIN2+ v závislosti na načasování vakcinace. Tento účinek byl dále analyzován s ohledem na stav okrajů po konizaci – tedy zda byly pozitivní, či negativní –, jelikož ženy s pozitivním okrajem konizátu mají prokazatelně vyšší riziko recidivy.

Sekundární analýzy byly zaměřeny na hodnocení tohoto efektu bez ohledu na načasování očkování a rovněž na přítomnost jakékoli dysplazie, včetně lézí nízkého nebo neurčitého stupně (CIN1+).

Výsledky primární analýzy

Z více než 10 000 konizovaných žen bylo téměř 1 600 očkovaných. Zatímco z kohorty neočkovaných žen muselo 513 podstoupit rekonizaci z důvodu CIN2+, což představovalo 15 na 1 000 žen za rok, u profylakticky očkovaných to bylo jen 6 na 1 000 žen za rok a u žen očkovaných po konizaci jen 3 na 1 000 žen za rok. Prokázalo se tedy, že obě načasování HPV očkování redukují riziko rekonizace o 54 %, resp. o 74 %. Tento výsledek byl nejen statisticky významný, ale také robustní (s vysokou statistickou silou). Navíc byl také v souladu s výsledky předchozí metaanalýzy stejných autorů.

Pozitivní okraj odstraněné léze mělo téměř 1 800 žen, z nichž rekonizaci podstoupilo 272 neočkovaných a jen 12 očkovaných profylakticky nebo po konizaci. Zatímco u neočkovaných žen dosahovala míra rekurence 52 případů na 1 000 žen za rok, u žen profylakticky očkovaných se tato míra snížila na 15 a u žen očkovaných po konizaci na 10 případů na 1 000 žen za rok. Podle očekávání byla míra rekurencí u žen s negativním okrajem konizátu významně nižší, tj. 7 případů u neočkovaných, 4 případy u profylakticky očkovaných a 2 případy u žen očkovaných po konizaci. Je však zajímavé, že nové HPV očkování po konizaci žen s pozitivním okrajem konizátu přibližuje míru rekurencí CIN2+ na úroveň žen sice neočkovaných, ale s negativním okrajem. Z toho lze odhadovat, že by toto očkování výrazně snížilo rizika opakované konizace zejména u žen, které do té doby nebyly očkovány a konizace nebyla dokonalá. 

Výsledky sekundárních analýz

Ve srovnání s neočkovanými ženami se míra rekurence snížila o 73 % po očkování po konizaci a o 54 % po profylaktickém očkování, v obou případech se statistickou významností větší než 80 %. Tyto výsledky jsou v souladu s výsledky primární analýzy a potvrzují konzistentní účinky vakcíny na rekurenci CIN1+ bez ohledu na stav okraje konizátu.

Očkování proti HPV snížilo riziko recidivy CIN2+ o 67 % a jakékoli dysplazie o 65 %, bez ohledu na časování očkování. Tento výsledek odpovídá celkovému účinku vakcíny, který činí 70 %. Účinek byl významnější u konizátů s pozitivním okrajem, kde došlo ke snížení rekurence CIN2+ o 74 % oproti 58 % u konizátů s negativním okrajem.

Pravděpodobnost rekurence cervikální intraepiteliální neoplazie stupně 2 nebo vyšší (CIN2+) a karcinomu u žen očkovaných proti HPV a neočkovaných žen v závislosti na době od konizace: a) profylaktické a postkonizační očkování u žen bez ohledu na stav okrajů konizátu, b) bez ohledu na načasování očkování a stav okrajů konizátu, c) profylaktické a postkonizační očkování u žen s pozitivními okraji konizátu, d) bez ohledu na načasování očkování u žen s pozitivními okraji konizátu, e) profylaktické a postkonizační očkování u žen s negativními okraji konizátu, f) bez ohledu na načasování očkování u žen s negativními okraji konizátu.

Výsledky podskupinových analýz

• Typ HPV vakcíny

Typ vakcíny proti HPV se ukazuje jako klíčový, přičemž největší snížení rekurence CIN2+ (83 %) bylo pozorováno u žen, které dostaly 9vHPV vakcínu po konizaci. Vakcinace 2vHPV po konizaci vedla k 56% poklesu rizika, ale výsledek nebyl statisticky významný. 4vHPV vakcína prokázala statisticky významné snížení o 64 %.

Profylaktická vakcinace měla méně výrazný efekt – redukci o 66 % (2vHPV) a 42 % (4vHPV), bez statistické významnosti. Pouze 36 žen bylo očkováno před konizací; žádná z nich neměla recidivu, což neumožnilo výpočet efektu.

• Věk žen při konizaci

Bez ohledu na očkování bylo riziko rekurence nižší u žen mladších 30 let a vyšší u žen nad 45 let ve srovnání se skupinou 30–44 let.

U neočkovaných žen se míra rekurence CIN2+ zvyšovala s věkem při konizaci. Očkování po konizaci snížilo rekurenci o 65–75 % u žen mladších 45 let. Podobný účinek (76 %) byl pozorován u žen, které byly profylakticky očkovány a podstoupily konizaci před 30. rokem věku.

• Délka doby sledování po konizaci

Výrazný účinek se projevil již v prvních šesti měsících po konizaci u žen s neúplným i úplným očkováním proti HPV. Profylaktické očkování snížilo rekurenci nemoci o 80 % a postkonizační o 89 %. Míra rekurence u žen očkovaných proti HPV se v průběhu 1,5–6 let mírně snižovala, což naznačuje dlouhodobý přínos očkování, který trvá alespoň šest let, bez ohledu na časování očkování. Během šesti let sledování po konizaci došlo k poklesu rekurence o 77 % u žen očkovaných po konizaci a o 52 % u profylakticky očkovaných žen.

Dlouhodobé sledování u profylakticky očkovaných žen zatím nebylo studováno, ale efekt postkonizační vakcinace byl srovnatelný s 79–89% snížením hlášeným ve studiích se sledováním 5–6 let. Shoda mezi novými a existujícími výsledky podporuje odhad alespoň šesti let trvání efektu vakcinace proti HPV, zejména po konizaci.

• Věk při profylaktické HPV vakcinaci

Účinek byl výraznější, i když statisticky nevýznamný, u žen očkovaných do 18 let, se snížením rekurence o 85 % oproti 45% redukci u žen očkovaných po 18. roce.

Zajímavým zjištěním bylo, že u žen, které podstoupily očkování před konizací nebo po ní, došlo k rychlému nástupu účinku. To naznačuje, že adaptivní imunita, ať už vyvolaná nedávným částečným očkováním, nebo přetrvávající z předchozí imunizace, může přispívat stejnou měrou k ochrannému účinku.

Závěr

Očkování proti HPV významně snížilo recidivu CIN2+ u žen podstupujících konizaci, přičemž největší dopad byl pozorován u žen s pozitivními okraji konizátu. Ačkoli očkování po konizaci vykazovalo tendenci k většímu efektu než profylaktické očkování, celkově imunizace proti HPV poskytla významné přínosy, zejména v prvních šesti měsících po konizaci. Stabilní míry rekurence pozorované u očkovaných žen během celého sledovaného období podporují příznivou dlouhodobou perzistenci tohoto efektu.

Reference

Petráš M, Lomozová D, Dvořák V, et al. Early and long-term effects of prophylactic and post-excision human papillomavirus vaccination on recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia relative to margin status: a retrospective cohort study in the Czech Republic. Lancet Reg Health Eur. 2025;55:101337. doi: 10.1016/j.lanepe.2025.101337.