ROZHOVOR: Očkování proti HPV u žen po konizaci

Očkování proti HPV je tradičně spojováno s adolescencí. Proč by mohlo být přínosné i pro ženy po 35. roce věku? Má očkování v tomto věku ještě schopnost zabránit novým infekcím, nebo jde spíše o snížení rizika reaktivace latentních infekcí?

Na samotném počátku klinického zkoušení HPV vakcín byly jako cílová skupina vybrány dívky v dětském a dospívajícím věku, včetně mladých žen do 26 let. Tento výběr byl proveden naprosto správně na základě epidemiologických dat se zacílením na prevenci, tedy předcházení prekancerózám a karcinomu děložního hrdla. Protože ženy v produktivním věku jsou stále ve vysokém riziku těchto dysplazií, následovaly další klinické studie zaměřené právě na tuto věkovou ženskou populaci. Ačkoli účinnost HPV očkování byla u nich nižší ve srovnání s mladšími ženami, byla stále významná, a dala tak opodstatnění tomuto očkování i v pozdějším věku. Tyto poznatky z klinických studií se v následujících letech také mnohokrát potvrdily v observačních studiích, které znovu a znovu ukazují na naléhavost prevence prováděné u těch nejmladších, u nichž vede k téměř úplné eliminaci výskytu prekanceróz a karcinomů děložního hrdla. Dnes bychom mohli primární HPV očkování u žen v pozdějším věku vnímat spíše jako nástroj napomáhající snížení těchto rizik.

Mechanismus účinku tohoto očkování přesně neznáme, tedy ani jeho přesah u žen náhodně infikovaných nebo s perzistentní či rekurentní infekcí. Zdá se však, že je schopno napomáhat při virové clearance v důsledku specifické stimulace systémové imunity, ať už na úrovni humorální, nebo buněčné, jak naznačují výsledky efektu očkování dokončeného po konizaci. Proto své uplatnění může mít i v pozdějším věku.

Jaké existují důkazy o tom, že ženy ve věku 35+ mohou z očkování stále profitovat?

V retrospektivní kohortové studii, kterou jsme letos publikovali v časopisu Lancet Regional Health Europe, jsme mimo jiné zjistili, že u žen ve věku 30–44 let toto očkování dokončené po konizaci významně snížilo riziko rekurencí vysoce-rizikových dysplazií a karcinomů o 75 %. Pokud však byly v minulosti profylakticky očkovány – tedy před konizací, riziko těchto rekurencí se snížilo jen o 37 %. I tak možná omezený efekt tohoto očkování může představovat minimálně individuální prospěch.

Je třeba ženy nad 35 let před očkováním testovat na HPV? A pokud ano, jaký význam by měl pozitivní nález?

Nedomnívám se, že je smysluplné před HPV očkováním provádět HPV testaci, a to s jakkoli širokou škálou HPV genotypů. Aktuální přítomnost některého z papilomavirů nestigmatizuje ženu ani k očkování, ani k neočkování. Nakonec detekce viru ještě neznamená jistotu vzniku dysplazií. Jde jen o předstupeň zvýšeného rizika, aniž bychom věděli míru jeho kvantifikace. Proto detekce papilomaviru není predikcí pro HPV očkování.

Vaše metaanalýza ukázala, že HPV očkování snižuje riziko rekurence CIN2+ po konizaci až o 70 %, přičemž nejvyšší efekt byl zaznamenán u postkonizačního očkování. Jak si vysvětlujete, že právě očkování po konizaci vykazuje tak výrazný účinek, zatímco profylaktické nebo předkonizační očkování mělo slabší a méně robustní výsledky?

Výsledek naší metaanalýzy byl podmíněn počtem vhodných publikovaných studií. Zatímco většina studií hodnotila očkování prováděné po konizaci nebo nejdříve zahájené v den konizace, studie zaměřené na stejný efekt profylaktického očkování byly v počtu omezené – celkem čtyři. To pak ve svém výsledku omezilo robustnost i kvalitu zjištěného výsledku, což potvrdil predikční interval v rozsahu záporného až téměř 99% účinku. Proto bych nedělal jednoduchý závěr, že profylaktické očkování nedosahuje tak vysokého efektu.

Navíc obě načasování tohoto očkování mají biologické opodstatnění. Prekanceróza nebo karcinom vytvoří supresorické prostředí, imunita získaná profylaktickým očkováním je tak potlačena. Dojde-li k odstranění této supresorické bariéry konizací, předem nebo nově získaná imunita specifická vůči HPV virům má šanci napomoci přirozené nespecifické imunitě snižovat až eliminovat virovou nálož. Nabízí se však hypotéza, zda by nebyla jedna posilující dávka HPV vakcíny u profylakticky očkovaných žen po konizaci přínosem v dlouhodobém horizontu perzistující ochrany.

Data ukazují, že u žen s pozitivním okrajem konizátu se po očkování proti HPV míra rekurence CIN2+ výrazně snížila. Co z toho plyne pro klinickou praxi, zejména u žen, u nichž excize nebyla zcela dokonalá

Naše studie ukázala jednoznačný přínos HPV očkování dokončeného po konizaci. To snížilo vysoké riziko rekurencí o 79 %. Proto by bylo vhodné cíleně doporučit a možná i hradit HPV očkování u žen, u kterých by byla histologicky potvrzena pozitivita resekčního okraje konizátu. Tím by se výrazně snížila pravděpodobnost opakovaných dysplazií.

Letos byly v Lancetu publikovány výsledky studie o účinnosti kvadrivalentní vakcíny proti HPV proti cervikálním lézím vysokého stupně podle věku a dávek. Můžete přiblížit její závěry?

Tato studie znovu poukázala na vyšší účinnost dosaženou s HPV očkováním provedeným ještě v dětství nebo raném dospívání, tedy do věku 14 let. I když svůj přínos mělo také u starších dospívajících a mladých dospělých do 20 let, jeho ochranný efekt se s věkem snížil. V pozdějším věku se však téměř ztratil. Zde je ale třeba připomenout, že vysoce-rizikové dysplazie děložního hrdla byly hodnoceny nezávisle na kauzálním HPV genotypu. Takže nelze jednoduše zamítnout očkováním získanou ochranu u starších. Navíc účinnost u mladších dosahovala ne více než 60 %, a to ze stejného důvodu, tedy vůči jakémukoli genotypu HPV viru.

Pozoruhodným přínosem této studie byl navíc poznatek týkajícího se neúplného očkování, tedy očkování provedeného mimo jiné pouze jednou nebo dvěma dávkami. Autoři nenašli žádný významný rozdíl v dosažených protektivních účincích tohoto očkování, tj. byly srovnatelné po jedné až třech dávkách. To kopíruje původní zjištění ze studií vedených v zemích afrického kontinentu. Možná právě proto WHO vydala doporučení k očkování jednou dávkou osoby mladší 20 let.

Proč je důležité zahájit očkování konizovaných žen? Lze podle vás HPV vakcinaci po konizaci chápat jako součást sekundární prevence?

HPV očkování po konizaci bylo u nás doporučováno již od roku 2008, a to zejména s ohledem na to, že u těchto žen se díky vzniku dysplazií děložního hrdla prokázala zvýšená vnímavost vůči virům HPV. Navíc bývají prekanceróza nebo karcinom častěji zapříčiněny pouze jedním genotypem HPV. Takže takovéto očkování bylo tehdy vnímáno jako prospěšné s ohledem na rozšíření o ochranu proti dalším genotypům. Od roku 2014 bylo toto doporučení rozšířeno o možnost snížit rizika případných rekurencí těchto dysplazií. Určitě by na postkonizační očkování mohlo být nahlíženo jako na sekundární prevenci, ovšem s přesahem do prevence primární. Nejde jen o prevenci rekurencí, ale také nových infekcí v pozdějším věku.

Díky tomuto očkování má žena šanci být následně preventivně chráněna proti HPV nákazám podobně jako u profylakticky očkovaných.

Jaký typ vakcíny (bi-, kvadri-, devítivalentní) je v tomto kontextu nejvhodnější?

Z pohledu aktuálního výběru komerčních vakcín hraje nejvýznamnější roli právě nonavalentní HPV vakcína. Ostatně byly již publikovány pilotní studie se 14valentní vakcínou. Lze se tak domnívat, že budoucnost bude patřit vícevalentním vakcínám. Přesto tím nejrizikovějším genotypem zůstává HPV16, který lze preventovat jakoukoli komerční vakcínou. Přiznám se, že jsem si moc neuměl představit, jak by bylo možné eliminovat, nebo alespoň minimalizovat onemocnění způsobená viry HPV s tolika rozličnými genotypy. Z naší nejnovější, dosud nepublikované analýzy se ukazuje, že právě genotyp HPV16 zůstává tím stále nejčetnějším a mnohonásobně zvyšuje riziko opakovaných prekanceróz a karcinomů hrdla děložního.

Zvážíme-li k tomu zjištění o dopadech HPV nákaz v populacích proočkovaných zpravidla bi- nebo kvadrivalentní vakcínou, nabízí se myšlenka, že eliminací HPV16 by mohlo skutečně dojít k dramatickému poklesu onemocnění spojených s HPV infekcemi.

Existují v současnosti oficiální doporučení pro očkování žen po ošetření prekancerózních lézí děložního hrdla?

Oficiální doporučení pro ženy po konizaci jsou vedena jen některými odbornými společnostmi jak u nás, tak ve světě. Tato doporučení však nejsou zohledněna úhradami zdravotních pojišťoven. Domnívám se, že dostatečných důkazů o prospěšnosti takto načasovaného HPV očkování je dnes už tolik, že není třeba s úhradou otálet. Je ale pravda, že pro některé mohou být tyto podpůrné studie nedostatečným důkazem a vyčkávají na výsledky klinických studií, které se začínají objevovat. Úskalím aktuálně vedených studií je však zanedbání vysoce rizikového faktoru, kterým je stav okraje konizátu. Proto výsledky takovýchto studií mohou být zkreslené a ve svém důsledku zavádějící. Navíc kvalitní klinické studie by měly být prováděny na souboru větším než 5 000 žen po konizaci, což snižuje jejich úroveň proveditelnosti.

Věnujete se vakcinologii dlouhodobě. Kde podle vás aktuálně leží hlavní mezery v implementaci očkování proti HPV ve zdravotním systému?

Domnívám se, že ještě před pandemií covidu-19 byly odstraněny bariéry pro dosažení vyšší proočkovanosti zejména těch nejmladších. Možná by se slušelo stávající věk k očkování ještě snížit až na úroveň 9 let, jak výrobci ve svých doporučeních (SPC) umožňují. Zda umožnit doočkování mladých dospělých v minulosti neočkovaných, zůstává otázkou. I když u nich může být ochranný efekt očkování snížen, přeci jen jsou tito lidé již schopni si o sobě sami rozhodovat. Tím by se vymazal vliv rodičů, kteří mají třeba pesimistický postoj k očkování svých dětí v raném dospívání. Osobně bych se přimlouval za toto očkování právě po konizaci. A pokud ne všem ženám, pak alespoň těm, u nichž následný histologický nález potvrdil pozitivitu okraje konizátu, což zvyšuje riziko přítomnosti HPV viru na děložním hrdle.