Pokroky v terapii extenzivního stadia malobuněčného karcinomu plic: Zaměřeno na tarlatamab

Tarlatamab je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s ES-SCLC, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po první linii léčby chemoterapií na bázi platiny a kteří vyžadují systémovou terapii. Tarlatamab tak dává pacientům s touto agresivní nemocí reálnou šanci na delší přežití.

Tarlatamab a registrační studie DeLLphi-304

Tarlatamab se řadí k bispecifickým aktivátorům T lymfocytů, známým pod zkratkou BiTEs. Tyto přelomové molekuly fungují tak, že se současně vážou na molekulu CD3 na povrchu T lymfocytů a na specifický nádorový antigen Delta-like ligand 3 (DLL3), který je vysoce exprimován u agresivních neuroendokrinních nádorů, jako je právě SCLC. Takto dochází ke zmíněné aktivaci T lymfocytů a zapojení protinádorové imunitní odpovědi.Klinická studie DeLLphi-304 (NCT05740566) byla mezinárodní, randomizovaná, otevřená, kontrolovaná klinická studie fáze III. Kladla si za cíl porovnat účinnost a bezpečnost tarlatamabu oproti standardní chemoterapii volené zkoušejícím lékařem (tzv. standard of care – SOC) u pacientů, u kterých došlo k návratu nebo progresi onemocnění během první linie chemoterapie na bázi platiny nebo po ní.

Do studie bylo zařazeno celkem 509 dospělých, kteří byli randomizováni v poměru 1 : 1 do dvou ramen (viz obrázek 1). Výchozí charakteristiky byly v obou ramenech dobře vyvážené a reprezentovaly reálnou populaci nemocných s ES-SCLC. Zahrnuti byli vysoce předléčení nemocní, přičemž 71 procent z nich již dříve podstoupilo i imunoterapii, velká část (43–45 %) dokonce vykazovala chemorezistenci s intervalem bez chemoterapie kratším než 90 dní (viz tabulku 1). V prvním rameni pacienti dostávali tarlatamab formou intravenózní infuze. S ohledem na bezpečnost byla v 1. cyklu použita tzv. step-up eskalace dávky (1 mg v 1. dni, následně 10 mg v 8. a 15. dni, od 2. cyklu pak fixní dávka 10 mg každé 2 týdny). Léčilo se do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. V kontrolním rameni nemocní obdrželi standardní chemoterapii podle regionálních zvyklostí – topotekan (všude kromě Japonska), lurbinektedin (např. USA, Austrálie) nebo amrubicin (v Japonsku). Primárním cílem bylo stanovení celkového přežití (OS) v obou ramenech. Klíčové sekundární cíle byly celkem dva. Šlo o určení přežití bez progrese (PFS) a stanovení výsledků hlášených pacientem (Patient-Reported Outcomes – PROs). Další sekundární cíle čítaly zhodnocení objektivní míry odpovědi (ORR), doby trvání odpovědi (DOR), míry kontroly onemocnění (DCR), snášenlivosti a bezpečnosti.
Klinická studie DeLLphi-304 úspěšně splnila svůj primární cíl i klíčové sekundární cíle, čímž potvrdila terapeutickou převahu tarlatamabu nad standardní chemoterapií.

Pacienti na tarlatamabu dosáhli mediánu celkového přežití 13,6 měsíce oproti 8,3 měsíce u standardní chemoterapie, což představuje 40% snížení rizika úmrtí (poměr rizik [HR] = 0,60; 95% CI 0,47–0,77; p < 0,001). Po 12 měsících žilo 53 procent pacientů léčených tarlatamabem, zatímco ve skupině s chemoterapií to bylo 37 procent (viz graf 1). Z tarlatamabu profitovaly všechny predefinované podskupiny nezávisle na věku, pohlaví, rase, předchozí imunoterapii, rychlosti progrese, přítomnosti mozkových či jaterních metastáz.

Tarlatamab také statisticky významně prodloužil PFS (medián 4,2 oproti 3,7 měsíce, HR 0,71) a pacienti dosáhli vyšší míry objektivní odpovědi (35 % vs. 20 %) oproti standardní chemoterapii. Léčba tarlatamabem dále zajistila delší DOR (medián 6,9 vs. 5,5 měsíce) ve srovnání s chemoterapií a pacienti na tarlatamabu hlásili zlepšení symptomů, jako je kašel a dušnost. Tarlatamab navíc oddaloval zhoršení kvality života ve srovnání se standardní chemoterapií. Pacienti na tarlatamabu také pociťovali menší zátěž nežádoucími účinky. Tarlatamab měl příznivější bezpečnostní profil s méně závažnými nežádoucími účinky (stupeň ≥ 3) oproti standardní chemoterapii (27 % vs. 62 %). Nejčastějším specifickým projevem byl mírný syndrom uvolnění cytokinů (CRS), který byl dobře zvladatelný (viz tabulku 2), přičemž závažné hematologické toxicity byly vzácné.

Závěr

Léčba přípravkem tarlatamab prokázala ve studii DeLLphi-304 přelomovou účinnost a stala se novým standardem péče pro pacienty s ES-SCLC, kteří progredovali během první linie léčby chemoterapií na bázi platiny nebo po ní. Vzhledem k tomu, že tento lék již získal oficiální schválení od EMA, na zajištění jeho úhrady ze zdravotního pojištění v České republice se v současné době intenzivně pracuje. Tarlatamab tak představuje zásadní naději na prodloužení života a zlepšení jeho kvality pro nemocné s velmi nepříznivou prognózou.

MUDr. Marie Drösslerová
Pneumologická klinika 1. LF UK a FTN Praha