Jak u karcinomu pankreatu vystavět optimální terapeutickou sekvenci

Podíl karcinomu pankreatu na celkové onkologické zátěži neustále stoupá. Těchto nemocných přibývá a jejich prognóza zůstává nedobrá. Mortalita zde velmi těsně kopíruje incidenci, což znamená, že jen velmi málo pacientů se vyléčí. Pokud se vezmou všichni nemocní s touto diagnózou, pětileté přežití nepřesahuje deset procent.

Ani zde však není místo pro terapeutický nihilismus – i u tohoto agresivního onemocnění dochází k posunům v léčebných možnostech. Tomu odpovídají i změny v léčebných algoritmech. Pro první linii léčby metastatického karcinomu pankreatu doporučení Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO) pro nemocné v dobrém výkonnostním stavu (performance status, PS) připouštějí jak režim FOLFIRINOX, tak gemcitabin + nab‑paklitaxel. Při PS 2 je doporučen pouze režim gemcitabin + nab‑paklitaxel a při zvýšené koncentraci bilirubinu doporučení uvádějí gemcitabin v monoterapii. S tímto nastavením jsou v souladu i americké guidelines a také česká „Modrá kniha“, tedy doporučené postupy České onkologické společnosti ČLS JEP.

U naprosté většiny nemocných se tak onkologové rozhodují mezi režimem FOLFIRINOX a režimem gemcitabin + nab‑paklitaxel. Dlouho chyběla studie porovnávající tyto modality. To se nyní mění. Např. recentně publikovaná japonská studie GENERATE přímo porovnávala gemcitabin + nab‑paklitaxel a mFOLFIRINOX u nepředléčených pacientů s metastatickým adenokarcinomem pankreatu. Z jejích závěrů je patrné, že přežití se nijak zásadně neliší, u režimu gemcitabin + nab‑paklitaxel dosáhlo 17 měsíců a u režimu mFOLFIRINOX 14 měsíců. Numericky je tedy dokonce favorizováno přežití s režimem s nab-paklitaxelem, tento rozdíl ale nedosáhl hranice statistické významnosti. V každém případě data z této studie neukazují na žádnou skupinu, kde by použití režimu mFOLFIRINOX bylo superiorní, což platí i pro BRCA pozitivní nádory.

K podobnému závěru došla rovněž studie PASS‑01, jejíž první výsledky byly zveřejněny loni. Šlo o multicentrickou randomizovanou studii fáze II, která proběhla ve Spojených státech amerických. Zde bylo 150 nepředléčených pacientů v dobrém výkonnostním stavu rozděleno do dvou skupin, první byla léčena režimem mFOLFIRINOX, druhá režimem gemcitabin + nab‑paklitaxel. Ani zde nebyl režim gemcitabin + nab‑paklitaxel inferiorní. Přežití bez progrese onemocnění (PFS) bylo totožné – 5,7 měsíce, u pětiny pacientů s basal‑like karcinomem byl rozdíl v PFS 5,7 měsíce versus 2,7 měsíce ve prospěch režimu gemcitabin + nab‑paklitaxel. Podobně dopadlo hodnocení celkového přežití – 9,7 měsíce versus 8,4 měsíce ve prospěch léčby gemcitabin + nab‑paklitaxel. I u této studie jsou patrné téměř se překrývající křivky přežití, a dává tak v další podporu pro to, že s režimem s nab-paklitaxelem se nikomu nezmenšuje šance na prodloužení života. Cílem této práce bylo mimo jiné přispět k hledání biomarkerů pro řízení léčby metastatického karcinomu pankreatu. Součástí protokolu proto bylo vyšetření sekvenováním nové generace. To úspěšně proběhlo u 80 procent zařazených nemocných, v tomto ohledu ještě probíhají podrobnější analýzy.

Na danou otázku již odpovídá také metaanalýza publikovaná v roce 2024. Zahrnuje sedm studií s více než 2 500 pacienty a i ona ukazuje na srovnatelné přežití u obou léčebných modalit – a ani zde není žádné vodítko, proč by některá skupina měla z režimu FOLFIRINOX profitovat. 

Z hlediska účinnosti jsou obě tyto modality v zásadě srovnatelné, z hlediska bezpečnosti je výhodnější režim nab‑paklitaxel + gemcitabin, i proto, že takto lze zahájit léčebnou sekvenci s nižší kumulativní toxicitou, především s nižším výskytem periferní neuropatie. A co je podstatné – tento režim otevírá dveře k další účinné léčbě. U karcinomu pankreatu více než u jiných onemocnění platí, že léčba první linie je určující pro terapeutické možnosti v linii druhé. Hlavní rozdíl mezi zmíněnými režimy je v tom, co se děje po progresi onemocnění. Pokud je nemocný iniciálně předléčen režimem gemcitabin + nab‑paklitaxel, v druhé linii pak může dostat režim s pegylovaným lipozomálním irinotekanem (přípravek Onivyde) v kombinaci s 5‑fluorouracilem a leukovorinem, což je i v guidelines preferovaná možnost s třídou doporučení 1B. Na základě studie NAPOLI‑1 je režim sestávající z pegylovaného lipozomálního irinotekanu v kombinaci s leukovorinem a 5‑fluorouracilem standardem léčby druhé linie u nemocných, kteří byli předléčeni gemcitabinem. V této studii vyšel superiorně ve všech primárních i sekundárních cílových ukazatelích.

 Klíčové tak je zvažovat další krok už před zahájením úvodní léčby, ne až po jejím selhání. V případě, že je v první linii nasazen režim FOLFIRINOX, jsou data pro výběr terapie druhé linie velmi omezená.

Stále není vyřešena otázka, které prognostické markery jsou pro léčbu první linie relevantní. V této souvislosti lze zmínit i analýzu studie MPACT, která porovnávala monoterapii gemcitabinem s kombinací gemcitabinu a nab‑paklitaxelu v první linii léčby metastatického karcinomu pankreatu. Identifikovala šest faktorů spojených s delším přežitím: nízký poměr neutrofilů a lymfocytů, lepší výkonnostní stav (KPS), nižší rozsah nádorových lézí, nepřítomnost jaterních metastáz a předchozí Whippleovu operaci.