Na výběru sartanu i diuretika záleží

Český Krumlov a Mikulov, dvě města, která mají mnohé společné. Prvním pojítkem jsou nádherná historická centra obou měst spolu s jejich zámeckými komplexy. Tím druhým spojovacím článkem je pravidelné cyklické pořádání společné konference České společnosti pro hypertenzi a konference České asociace preventivní kardiologie ČKS ve spolupráci s Českou asociací srdečního selhání ČKS. Kromě tradičních témat, jako jsou léčba hypertenze a srdečního selhání a preventivní kardiologie, zazněla letos v Českém Krumlově aktuální sdělení související s onemocněním COVID‑19 a jeho dopadem na léčbu hypertenze v České republice, zazněly informace o nových doporučeních ESC 2021 a nechyběla tradiční sekce Hot‑lines. Nedílnou součástí programu jsou i bloky podpořené partnery kongresu. Sympozium podpořené společností PRO.MED.CS se zaměřilo na cílené ovlivnění systému RAAS pomocí sartanů.

Úvodního sdělení se ujal předseda České společnosti pro hypertenzi prof. MUDr. Jiří Widimský, CSc. Připomenul, že blokátory AT₁ (sartany) vykazují zároveň velmi dobrý antihypertenzní účinek a dobrou toleranci. To je i důvod, proč spotřeba sartanů v poslední dekádě v České republice stoupá (dle zdrojů Infopharm), a to jak ve smyslu jejich používání v monoterapii, tak i v rámci fixních kombinací. Výhodou sartanů je i jejich pohodlné dávkování. Až na výjimky jejich farmakodynamika a farmakokinetika umožňuje podávání jednou denně.

V další části svého sdělení se prof. Widimský snažil dát odpověď na otázku, zda existují farmakologické rozdíly mezi jednotlivými blokátory AT₁. „Samozřejmě musíme konstatovat, že ano – tak jako u jiných skupin antihypertenziv, i mezi sartany jsou určité rozdíly, například v délce plazmatického poločasu, resp. délce trvání účinku,“ a dodal, že ze všech běžně používaných blokátorů AT₁ má telmisartan v tomto kontextu nejdelší plazmatický poločas (24 hodin), a tedy i nejdelší terapeutický účinek. Na opačné straně tohoto spektra se nacházejí eprosartan, který má plazmatický poločas nejkratší ze všech běžně používaných sartanů, a dále pak losartan.

Dalším parametrem, který prof. Widimský vyzdvihl jako důležitý ve výčtu farmakologických rozdílů mezi sartany, bylo renální vylučování jednotlivých léčiv. Připomenul, že telmistartan má nejnižší podíl renálního vylučování při eliminaci z organismu, což je výhodné zejména u pacientů s renální dysfunkcí. Další charakteristikou, která může sartany vzájemně od sebe odlišit, je afinita k receptoru AT₁. V tomto parametru je telmisartan opět nejvýhodnějším sartanem. Molekula telmisartanu je lipofilní, a má tedy nejlepší průnik do tkáně. Telmisartan má největší index selektivní aktivace PPARg, což může mít svůj pozitivní význam při léčbě pacientů s metabolickým syndromem. Sledování a ovlivňování metabolických parametrů při používání antihypertenziv se stává v léčbě stále důležitějším, neboť řada pacientů hypertoniků má zároveň diagnózu metabolického syndromu. Proto existuje řada klinických studií, které logicky tyto typy pacientů do svých zkoumání zahrnují. Jedním konkrétním příkladem zaslepené, randomizované studie zahrnující 188 pacientů s metabolickým syndromem a DM 2. typu je práce, jejímž cílem bylo 12měsíční srovnání léčby 40 mg telmisartanu se 150 mg irbesartanu (DeRosa et al., 2006). Studie se zaměřila na sledování glykémie, glykovaného hemoglobinu a dalších parametrů glykemické kontroly. „I z tohoto srovnání vyšel telmisartan vítězně,“ podotknul prof. Widimský a závěr studie shrnul slovy: „Léčba telmisartanem vedla k podstatně větším pozitivním změnám výchozích hodnot, což může hrát svou roli a může mít svůj klinický význam u pacientů s metabolickým syndromem, diabetem a prediabetem, zejména pak při delším podávání léčby.“

Profesor Widimský se dále zaměřil na rozdíly v antihypertenzním účinku mezi jednotlivými zástupci blokátorů AT₁. I tato část přednášky byla doložena několika klinickými studiemi, které na danou otázku poskytují odpověď. Studie MICADO II (White et al., 2004) zkoumala srovnání antihypertenzního účinku valsartanu (160 mg) s telmisartanem (80 mg). Výsledky jednoznačně ukázaly, že podávání telmisartanu vedlo k lepšímu ovlivnění STK i DTK při 24hodinovém monitoringu. „V časných ranních hodinách, kdy je největší výskyt kardiovaskulárních příhod, má adekvátní kontrola TK pacienta velký význam,“ shrnul závěry studie prof. Widimský. „A v těchto ranních šesti hodinách kontrola TK byla lepší u pacientů, kteří užívali telmisartan, oproti valsartanu.“

V další části sdělení se prof. Widimský zaměřil na compliance pacientů, která je při léčbě hypertenze velmi zásadní. Dlouhodobé udržení spolupráce pacienta je pro výsledek terapie klíčové. Mnozí pacienti si doslova vybírají „lékové prázdniny“. Negativní dopad vynechání dávky opět souvisí s farmakokinetikou léku. Jako příklad studie, která ilustruje význam délky biologického poločasu sartanu, resp. délky trvání jeho účinku, byla představena analýza dvou nezávislých studií (Lacourcière et al., 2004), kdy bylo srovnáno podávání 160 mg valsartanu s 80 mg telmisartanu. Z analýzy vyplývá, že i po vynechání jedné dávky telmisartanu nadále přetrvává jeho velmi dobrý antihypertenzní účinek, na rozdíl od valsartanu, kdy TK již po vynechání jedné dávky stoupal. Další studie (Cice et al., 2004) srovnávala antihypertenzní účinnost losartanu (100 mg/den) a telmisartanu (80 mg/den), tedy v maximálních doporučených dávkách, u pacientů s těžkou renální dysfunkcí na dialýze. Telmisartan významně více ovlivnil jak STK, tak DTK u těchto pacientů.

Srovnání s inhibitory ACE

Prof. Widimský nezapomněl zmínit i druhou třídu antihypertenziv – inhibitory ACE, které mají rovněž vedle blokátorů AT₁ své důležité místo v léčbě. Představil analýzu (Matchar et al., 2008), která srovnávala účinek obou tříd antihypertenziv – tedy inhibitorů ACE a blokátorů AT₁ – v monoterapii. „Ani tato studie nevedla k přesvědčivému potvrzení rozdílu mezi oběma třídami, tzn. jak inhibitory ACE, tak blokátory AT₁ mají podobný antihypertenzní účinek,“ zdůraznil prof. Widimský.

Z hlediska ovlivnění KV rizika má však telmisartan daleko nejvíc klinických dat ze všech dostupných blokátorů AT₁. Velkých mortalitních klinických studií (např. ONTARGET, TRANSCEND, PRoFESS) s telmisartanem se doposud účastnilo přes 50 000 pacientů. Konkrétně ze studie ONTARGET vyplynul hlavní závěr, že blokáda systému RAAS telmisartanem u pacientů s vysokým KV rizikem je stejně účinná ve snížení výskytu KV příhod jako u inhibitoru ACE ramiprilu. Ten přitom je velmi účinným reprezentantem v kategorii inhibitorů ACE, jak dokládají mnohé mortalitní studie (např. HOPE). „Pokud se podíváme na perzistenci léčby ve studii ONTARGET, byla vyšší než u ramiprilu, přestože do studie byli zahrnuti pacienti, kteří dříve tolerovali inhibitor ACE, takže tolerance léčby je jednoznačně na straně telmisartanu oproti ramiprilu,“ shrnul závěry studie ONTARGET prof. Widimský.

Studie TRANSCEND (2008) se zaměřila na snížení rizika vzniku hypertrofie levé komory srdeční při léčbě telmisartanem oproti standardní antihypertenzní léčbě. Telmisartan zde vedl k nižšímu podílu pacientů, u kterých došlo k rozvoji hypertrofie levé komory srdeční.

Závěrem prof. Widimský konstatoval, že současné indikace pro použití blokátorů AT₁ (sartanů) zahrnují všechny typy hypertenze s výjimkou hypertenze v těhotenství. Pro tuto léčbu jsou vhodní hypertonici, u nichž se vyskytuje:

• diabetická i nediabetická nefropatie
• diabetes mellitus
• hypertrofie LK srdeční, systolická dysfunkce LK, srdeční selhání
• stav po infarktu myokardu
• zvážit u fibrilace síní
• kašel při užívání inhibitorů ACE

„Telmisartan má významné postavení v léčbě právě díky svému farmakodynamickému a farmakokinetickému působení, a to především právě u diabetické a nediabetické nefropatie,“ zdůraznil prof. Widimský. Ve výčtu chybí indikace pro nemocné se srdečním selháním, neboť zde data pro telmisartan nejsou k dispozici.

U koho a proč je kombinace telmisartan a indapamid lékem volby?

V druhé části bloku vystoupil prof. MUDr. Jan Filipovský, CSc., přednosta II. interní kliniky LF UK a FN Plzeň. Nejdříve podal obecný přehled kombinační léčby hypertenze – ta je podle současných (českých i evropských) guidelines jednoznačně upřednostňována před monoterapií.

V současné době tedy existují silná a jednoznačná klinická data, která opravňují podat pacientovi již při zahájení kombinační léčbu dvou antihypertenzních léků. Jediný případ, kdy je možné zahájit léčbu hypertenze monoterapií, je u pacientů s lehkou hypertenzí do STK < 150 mm Hg anebo u starých jedinců, kde je riziko velkého počátečního poklesu TK.

Vhodnost použití dvojkombinace léků pro léčbu hypertenze dokumentoval prof. Filipovský americkým registrem se zařazenými více než 106 000 pacienty. Registr zkoumal prediktory po jednom roce od zahájení léčby, které jsou významné pro dosažení cílové hodnoty TK. Uvedený registr ukazuje, že oproti monoterapii, která byla stanovena jako referenční skupina, jsou přítomny dva nejsilnější prediktory. Tím prvním je dvojkombinace při zahájení léčby hypertenze, ať už ve formě fixní, nebo volné kombinace léků. Dalším prediktorem bylo ženské pohlaví a přítomnost KV onemocnění.

Na otázku, proč používat kombinaci blokátoru AT₁ a diuretika, prof. Filipovský odpověděl: „Je jasné, že je zde synergické působení, protože diuretikum zvyšuje natriurézu, a tím působí antihypertenzně, a zároveň je aktivován renin‑angiotensinový systém, který je poté účinně tímto druhým lékem blokován.“ Tato kombinace také vede k tomu, že může být změněná hypokalémie navozena podáváním diuretika. Výše uvedená tvrzení dokládají i data z velkým prospektivních studií.

Dále se prof. Filipovský zaměřil na indapamid. Tento lék byl ve světě uveden na trh již v 70. letech, v České republice byl dostupný daleko později, až od 90. let. Indapamid je diuretikum, které zároveň má vazoaktivní účinek. Existuje řada klinických dat, která dokládají jeho pozitivní vliv na celkovou periferní cévní rezistenci a její pokles. Další menší studie dokládají celkový pozitivní účinek indapamidu na cévní systém. Velmi důležité je srovnání indapamidu s hydrochlorothiazidem (HCTZ), velmi hojně používaným diuretikem, se kterým existuje celá řada studií.

Co se týká antihypertenzního působení indapamidu, představil prof. Filipovský jednu konkrétní analýzu několik studií s celkovým počtem přes 800 jedinců, kdy byl porovnáván efekt indapamidu a HCTZ. Výsledkem studie po korekci na dávky obou porovnávaných léčiv bylo větší snížení STK u indapamidu o 5 mm Hg než při použití HCTZ, což bylo statisticky významné. Při této větší účinnosti nebyl mezi oběma léky žádný rozdíl ve snížení koncentrace draslíku.

Dále prof. Filipovský představil analýzu, která dokládá ovlivnění KV mortality a morbidity, kde na jedné straně stála diuretika thiazidům podobná (indapamid, chlorthalidon) a na druhé straně byly thiazidy. Z uvedené analýzy vyplývá, že diuretika thiazidům podobná vedla ke snížení výskytu KV příhod o 12 procent. Ještě k výraznějšímu rozdílu mezi oběma skupinami došlo u výskytu srdečního selhání. Co se týká dat o antihypertenzní účinnosti HCTZ při jeho hodnocení v ambulantním monitorování, HCTZ ukázal, že ve svých běžných dávkách je méně účinný než ostatní lékové skupiny. „Dávka 50 mg HCTZ je již z dnešního klinického pohledu nadměrná,“ řekl prof. Filipovský. Je nepochybné, že HCTZ zhoršuje parametry kontroly glykémie. Prof. Filipovský připomněl jednu starší studii, která sledovala dvě větvě kombinační léčby trandolapril + verapamil a losartan + HCTZ. Po provedení glukózového tolerančního testu (OGTT) po jednom roce léčby horší výsledek testu vyšel ve větvi s HCTZ. Naproti tomu indapamid podle prof. Filipovského k negativnímu ovlivnění hodnot glykemické kontroly nevede. V této souvislosti prof. Filipovský zmínil další menší randomizovanou studii, kdy indapamid nebo HCTZ byly podávány pacientům s hraniční hodnotou kreatininové clearance. Po dvouletém sledování při podávání HCTZ klesala glomerulární filtrace, zatímco u indapamidu tento parametr mírně rostl.

Indapamid v kombinaci

Ve druhé polovině svého sdělení se prof. Filipovský zaměřil na velké důležité studie s kombinační léčbou indapamid + blokátor RAAS. Větší množství studií je ovšem zatím provedeno s kombinací indapamid + inhibitor ACE.

Klíčovou studií v tomto výčtu je HYVET (Beckett et al., 2008), placebem kontrolovaná studie, která zkoumala více než 4 000 osob ve věku nad 80 let. Ve studii byly všechny zásadní parametry sníženy léčbou založenou na indapamidu. Druhá zásadní studie byla PROGRESS (2001) u pacientů po CMP, kdy primárním parametrem bylo snížení recidivy CMP. Prvním lékem zde byl inhibitor ACE perindopril, ke kterému byl přidáván indapamid. Analýza studie ukázala, že teprve kombinační léčba s indapamidem vedla k výraznému snížení recidivy výskytu CMP o plných 43 procent. Indapamid zde hrál pravděpodobně větší roli než samotný inhibitor ACE. A jak to vypadá s kombinací inhibitoru ACE a indapamidu u diabetiků s hypertenzí i s vysokým normálním TK? Jak podotknul prof. Filipovský: „Tato kombinace vedla proti placebu k pozitivnímu ovlivnění řady zásadních parametrů, kde nejvíce byly ovlivněny renální komplikace, především však byla významně snížena celková mortalita.“

V závěrečném shrnutí své přednášky prof. Filipovský vyzdvihl kombinaci léků telmisartan/indapamid jako velmi výhodnou z hlediska mechanismu působení obou léků. Velká studie s touto kombinací zatím bohužel není k dispozici. Nicméně jak bylo řečeno dříve, telmisartan v monoterapii je klinickými studiemi nejvíce prověřený blokátor AT₁. Stejně tak indapamid má řadu silných klinických důkazů. Je známo, že indapamid má vysokou antihypertenzní účinnost, je metabolicky neutrální, což jej značně favorizuje proti HCTZ.

Kombinace telmisartan/indapamid je tedy velmi výhodná v řadě indikací, jako je:

• nekomplikovaná hypertenze včetně iniciální léčby
• hypertenze ve stáří (pacienti nad 80 let)
• hypertenze (již od vysokého normálního TK) po CMP
• hypertenze (již od vysokého normálního TK) u pacientů s DM 2. typu
• hypertenze s hypertrofií levé srdeční komory
• chronické srdeční selhání (CHSS).