NOAC v managementu žilní trombózy u onkologických pacientů?

Maligní onemocnění samo o sobě představuje trombofilní stav. Onkologičtí nemocní jsou ve zvýšené míře ohroženi mimo jiné žilním tromboembolismem. Toto riziko lze snižovat správně vedenou antikoagulační léčbou. Na potenciál nových (nebo také přímých) antikoagulancií (NOAC) v této indikaci se zaměřilo jedno ze satelitních sympozií při výročním kongresu Evropské kardiologické společnosti. Tuto část programu podpořily společnosti Pfizer a BMS.

„Karcinomy a trombóza spolu úzce souvisejí. Podle publikace Alexandra Cohena v Thrombosis and Haemostasis z roku 2017 je nejvíce trombogenní karcinom pankreatu, následovaný karcinomy mozku, ovarií, žaludku, plic a dělohy,“ uvedl úvodem prof. Stavros Konstantidines z Johannes Gutenberg‑Universität Mainz, SRN. Vzápětí dodal: „Když se ale podíváme na věc z jiné perspektivy, tzn. které typy aktivních karcinomů pacienti mají v okamžiku diagnózy své první žilní tromboembolie, vidíme, že to nejsou ty nejvíce trombogenní typy, ale naopak ty úplně nejrozšířenější – tedy karcinomy prostaty, prsu, plic a kolorekta.“

Není to jen typ nádoru, co podmiňuje vznik žilní tromboembolie (ŽT) asociované s onkologickým onemocněním, záleží i na primární lokalizaci (gastrointestinální trakt, mozek, plíce, ženské orgány), histopatologickém stupni (vyšší riziko ŽT u high‑grade karcinomů), čase od diagnózy (vyšší riziko ŽT v prvních měsících) a stadiu onemocnění.

S tím se kombinují faktory na straně pacienta, jako jsou věk, rasa, ŽT v anamnéze, elevace destiček před chemoterapií, přítomnost protrombotických mutací (leidenská nebo genu pro protrombin 20210A) a významné komorbidity (obezita, infekce, onemocnění ledvin a plic, arteriální tromboembolismus). A konečně míra rizika ŽT závisí i na zvolené léčbě (operace, chemoterapie, radioterapie, hormonální terapie, antiangiogenní léčba, léky stimulující erytropoezu).

„Problém, se kterým se v praxi potýkáme, je, že tradiční antikoagulační terapie antagonisty vitaminu K u pacientů s karcinomy není tak účinná jako u pacientů bez onkologického onemocnění. Data Paola Prandoniho publikovaná v Blood v roce 2002 jasně ukazují kumulativní 12měsíční incidenci rekurentní ŽT během antikoagulační léčby 6,8 procenta v neonkologické a 20,7 procenta v onkologické populaci, tedy riziko více než trojnásobné. Problémem je i bezpečnost – 12měsíční výskyt velkých krvácení při léčbě perorálními antikoagulancii je ve stejné práci uváděn v poměru 12,4 procenta u onkologických a 4,9 procenta u neonkologických pacientů, to představuje opět téměř trojnásobné riziko,“ uvedl prof. Konstantidines.

To byl důvod, proč byly před cca 20 lety zahájeny u pacientů s ŽT asociovanou s karcinomem studie s nízkomolekulárním heparinem (LMWH) podávaným alespoň v prvních třech až šesti měsících. Metaanalýza (Carrier M et al., Expert Review of Hematology 2017) ukázala, že LMWH je sice lepší než antagonisté vitaminu K (VKA) v prevenci rekurentní ŽT (poměr rizika RR = 0,56), nikoli však ve snížení výskytu velkých krvácení (RR = 1,07). I tak bylo užívání LMWH pro vyšší účinnost doporučeno. V praxi se to však podle prof. Konstantidinese neprojevilo. Podle práce Khorany et al., publikované v r. 2017 v Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis, měli lékaři i pacienti navzdory doporučením vyšší míru adherence k warfarinu (medián setrvání na léčbě 7,9 měsíce, 6měsíční adherence 61 %, resp. 12měsíční adherence 35 %) a rivaroxabanu (ve stejném pořadí 7,9 měsíce, 61 %, resp. 36 %) než k LMWH (3,3 měsíce, 37 %, resp. 21 %).

V současné době má podle aktuálních doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z r. 2019 začínat léčba ŽT anebo plicní embolie (PE) novými perorálními antikoagulancii (NOAC) u všech pacientů, pro které je vhodná. Nedoporučuje se jen pacientům se závažným poškozením ledvin, s antifosfolipidovým syndromem a během těhotenství a kojení.

Podle prof. Konstantidinese se tedy jako logický krok nabízí ověřit NOAC i ve studiích u pacientů s ŽT asociovanou s nádorem, zda jsou non‑inferiorní, či dokonce superiorní oproti LMWH, který stále zůstává standardem léčby.

Na začátku stály dvě studie. Jednou z nich byla 12měsíční Hokusai VTE Cancer s více než 1 000 účastníky, jejímž výsledkem byla statisticky nevýznamná tendence k lepším výsledkům edoxabanu oproti dalteparinu (HR = 0,71; p = 0,09), ale také signifikantně vyšší výskyt závažných krvácení (HR = 1,77; p = 0,04). Paralelně probíhala menší a kratší (400 pacientů sledovaných 6 měsíců) otevřená studie SELECT‑D s rivaroxabanem a stejným komparátorem. Její výsledky byly podobné – snížení rizika rekurentní ŽT s rivaroxabanem oproti dalteparinu (HR = 0,43) za cenu vyššího rizika klinicky relevantních krvácení (HR = 3,76) a srovnatelného rizika závažných krvácení, z nichž většina měla původ v zažívacím traktu.

To se nakonec promítlo do doporučení ESC z r. 2019 v následující podobě:

• Pro léčbu ŽT/PE u pacientů s aktivním karcinomem zvážit subkutánní LMWH namísto VKA (třída doporučení a úroveň důkazů IIaA).
• Edoxaban může být zvážen jako alternativa LMWH u pacientů s jiným než gastrointestinálním karcinomem (IIaB), podobně i rivaroxaban (IIaC).

CARAVAGGIO maluje obraz nové budoucnosti…

Nabízí se otázka, zda opravdu všechna NOAC zvyšují oproti LMWH riziko krvácení při léčbě pacientů s ŽT a aktivním nádorem. A také zda existují lékové interakce mezi protinádorovou léčbou a NOAC, a pokud ano, které z nich jsou klinicky relevantní.

Odpovědi se rozhodl hledat další přednášející, prof. Walter Ageno z Università degli Studi dell'Insubria, Varese, Itálie. Opřel se přitom o výsledky studie CARAVAGGIO, která měla ambiciózní cíle – ověřit účinnost a bezpečnost apixabanu oproti LMWH u pacientů s ŽT a aktivním karcinomem, získat bezpečnostní data o apixabanu napříč různými typy nádorů a prověřit i jeho možné interakce s onkologickou léčbou.

Do studie CARAVAGGIO bylo zařazeno 1 170 pacientů se symptomatickou nebo neočekávanou proximální ŽT anebo PE a s aktivním karcinomem. Byli randomizováni k apixabanu v dávce 10 mg dvakrát denně po dobu prvních sedmi dnů následované dávkou 5 mg dvakrát denně po celou zbývající dobu 6měsíčního sledování, nebo dalteparinu 200 IU/kg jednou denně po dobu 30 dnů a dále 150 IU/kg jednou denně po zbývající dobu sledování.

Primárním cílovým ukazatelem byla nově diagnostikovaná a objektivně potvrzená symptomatická nebo neočekávaná proximální ŽT dolních končetin, symptomatická nebo neočekávaná PE. Zařazení pacienti mohli mít všechny typy karcinomů kromě bazocelulárních či skvamózních karcinomů kůže, primárních nádorů mozku, známých intracerebrálních metastáz nebo akutní leukémie.

Demograficky byla studovaná populace srovnatelná s populací Hokusai VTE Cancer i SELECT‑D, podobné bylo i zastoupení pacientů s gastrointestinálními karcinomy, mohli být však více a déle onkologicky léčeni (v CARAVAGGIO byla povolena onkologická léčba v posledních šesti měsících, v Hokusai VTE Cancer jen v posledních čtyřech týdnech) a rozdíl byl i ve vyšším zastoupení pacientů s metastatickým onemocněním.

Apixaban ve studii CARAVAGGIO snížil oproti dalteparinu relativní riziko příhod primárního cílového ukazatele o 37 procent (HR = 0,63; p < 0,001 pro non‑inferioritu a nesignifikantní p= 0,09 pro superioritu). Ve výskytu závažných krvácení nebyl statisticky významný rozdíl. Prof. Ageno zdůraznil, že se v dané indikaci jednalo vůbec o první studii, ve které nebyl mezi NOAC a LMWH ve výskytu krvácení rozdíl.

… bez ohledu na lokalizaci nádoru…

V post hoc analýze byla hodnocena bezpečnost apixabanu u pacientů s gastrointestinálními karcinomy. Celková míra incidence všech krvácení se nelišila od LMWH (4,8 % pro oba), více krvácení s apixabanem oproti heparinu bylo zaznamenáno jen u karcinomu pankreatu a hepatobiliárního karcinomu (4,5 vs. 0 %).

Klinicky významná nezávažná krvácení zaznamenalo devět procent pacientů s apixabanem a šest procent s dalteparinem, z gastrointestinálního traktu jich pocházelo srovnatelných 2,3 vs. 2,8 procenta. V subpopulaci pacientů s gastrointestinálními karcinomy bylo s apixabanem klinicky významných krvácení celkově sice více (10,1 vs. 3,7 procenta), ale přímo z trávicího traktu jich pocházelo srovnatelných 4,1 vs. 5,3 procenta.

Profesor Ageno navíc upozornil na zajímavý fakt – bez ohledu na lokalizaci nádoru se ve studii CARAVAGGIO nevyskytla žádná závažná krvácení, pokud byl tento nádor resekován.

… i na typ onkologické léčby

Protože riziko krvácení při užívání NOAC mohou zvyšovat inhibitory a promotory CYP3A4 anebo P‑gp, mezi něž patří i některá chemoterapeutika, přípravky podpůrné léčby a řada tyrosinkinázových inhibitorů, důležitou součástí studie CARAVAGGIO byla i analýza interakcí apixabanu s těmito léky. Pokud jde o účinnost, více rekurentních ŽT bylo zaznamenáno při současném užívání apixabanu (ale i dalteparinu) s promotory (8,8, resp. 9,6 %) i inhibitory CYP3A4 anebo P‑gp (6,8, resp. 7 %). Pokud onkologická léčba neměla přímou interakci s antikoagulancii, byly výsledky apixabanu v počtu rekurentních ŽT lepší oproti dalteparinu (3,7 vs. 8,2 %). Výskyt závažných krvácení byl u apixabanu oproti dalteparinu nižší při současné onkologické léčbě promotory (3,3 vs. 6 %) i inhibitory CYP3A4 anebo P‑gp (3,2 vs. 5,3 %) a naopak o něco vyšší (4,9 vs. 2,4 %), pokud mezi onkologickou a antikoagulační léčbou neexistovala léková interakce.

Prof. Ageno tedy mohl konstatovat, že studie CARAVAGGIO prokázala, že apixaban není horší než dalteparin v léčbě rekurentní ŽT u pacientů s karcinomem a že vykazuje i podobnou míru výskytu závažných krvácení (z gastrointestinálního traktu i z jiných míst). Apixaban zároveň osvědčil svůj příznivý bezpečnostní profil napříč různými typy karcinomů, včetně gastrointestinálních. Konkomitantní podávání onkologické léčby nemělo vliv na zvýšení výskytu rekurentní ŽT ani závažných krvácení.

V recentních doporučeních Americké hematologické společnosti (ASH) vydaných v letošním roce se uvádí, že NOAC (apixaban, edoxaban nebo rivaroxaban) jsou u pacientů s ŽT a aktivním karcinomem preferovanou volbou před LMWH nebo VKA pro krátkodobou léčbu (3–6 měsíců). NOAC mohou být s opatrností užívány u pacientů s gastrointestinálními karcinomy při pečlivém zvážení potenciálních lékových interakcí, rizika krvácení, preferencí samotného pacienta a dostupnosti zvolené léčby, včetně její nákladovosti.

Pro pacienty vyžadující dlouhodobou antikoagulaci (déle než 6 měsíců) lze užít NOAC nebo LMWH, protože nejsou dostupná data, která by preferovala jednu nebo druhou volbu. Studie s NOAC v prodloužené léčbě ale již probíhají. Jedna z nich nese název EVE (370 pacientů s HŽT/PE a s aktivním karcinomem, 6–12měsíční antikoagulační léčba apixabanem), druhá API‑CAT (více než 1 700 pacientů s HŽT/PE a s aktivním karcinomem, ≥ 6měsíční antikoagulační léčba apixabanem).

K VĚCI...