Nová léčebná možnost u DLBCL
Difuzní velkobuněčný B‑lymfom (DLBCL) představuje relativně četnou hematoonkologickou diagnózu. Třicet až čtyřicet procent pacientů s touto lymfoproliferací relabuje nebo je jejich onemocnění refrakterní na léčbu. Pokud se tak stane, je prognóza celkově nepříznivá. Pro tyto nemocné je nyní k dispozici polatuzumab vedotin. Jde o léčivý přípravek obsahující protilátku proti CD79b konjugovanou s monomethyl auristatinem. Tento lék je od 1. září hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištěné pro nemocné s relabujícím/refrakterním DLBCL. O tom, co tato změna v praxi přináší, se hovořilo v rámci satelitního sympozia společnosti Roche, které bylo součástí programu II. českého hematologického a transfuziologického sjezdu v Olomouci. Sympoziu předsedal a moderoval je prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., přednosta I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v Praze.
Po úvodu prof. Trněného, ve kterém shrnul epidemiologii a uvedl do problematiky léčby pacientů s DLBCL, se slova ujal prof. MUDr. Vít Procházka, Ph.D., z Hemato‑onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc. Ten nejprve připomněl, že prognóza pacientů s relabujícím/refrakterním (R/R) DLBCL je stále špatná. „Většina těchto nemocných nemůže absolvovat intenzivní vysoce dávkovanou léčbu a autologní transplantaci. Je to dáno již tím, že medián věku při relapsu je 67 let. Jsme tedy nuceni sáhnout po konvenční imunochemoterapii, která do příchodu polatuzumab vedotinu byla variací na totéž,“ okomentoval prof. Procházka.
Polatuzumab vedotin má smysl především u chemosenzitivních DLBCL
V této souvislosti zmínil registrační studii GO29365, která testovala polatuzumab vedotin v kombinaci s bendamustinem (pola‑BR). Zahrnovala data od 40 pacientů a 40 kontrol, v rozšířené kohortě bylo dalších 106 pacientů léčených pola‑BR. „Mezi skupinami byly některé rozdíly, které se mohou promítnout do výsledků – konkrétně mezi pacienty, kteří byli randomizováni, a mezi těmi, kteří byli do studie zařazeni v rámci rozšířené kohorty. V rozšířené kohortě byli starší o tři roky, jiné bylo zastoupení mužů (v původní skupině 70 %, v rozšířené kohortě 50 %), přičemž víme, že délka přežití u DLBCL závisí na pohlaví,“ upozornil prof. Procházka a dále se věnoval nežádoucím účinkům: „Toxicita pola‑BR terapie byla relativně četná, ale většina z nežádoucích účinků byla hematologická, reverzibilní a zvladatelná. Drtivá většina nehematologické toxicity byla mírnějšího rázu, stupně 3–4 byly naprosto výjimečné. I tolik obávaná periferní neuropatie bývá při této léčbě spíše mírného rázu.“ Pokud jde o výsledky studie, prof. Procházka konstatoval: „Podíl kompletních remisí dosáhl více než 40 procent, což je vysoké číslo vzhledem k tomu, že ve studijní populaci nebyli zdaleka jen nemocní po prvním relapsu. V rozšířené kohortě byly výsledky léčby velmi podobné. Medián celkového přežití činil 12 měsíců. To se nezdá jako významný pokrok. Při komplexním hodnocení léčby je ale třeba vnímat kontext a podívat se na nemocné, kteří odpověděli pravděpodobněji. Procento celkových remisí ve 2. linii je o 34 procent vyšší než v prodloužené kohortě, kde bylo 38 procent. To je dramatický rozdíl a ukazuje, že má cenu tuto inovativní a poměrně nákladnou léčbu nasadit včas,“ upozornil prof. Procházka. „Naproti tomu ji nemá cenu aplikovat u nemocných, kteří byli refrakterní na poslední předchozí terapii nebo primárně refrakterní. Když se podíváme na rozdíly nemocných podle předléčenosti, refrakterity nebo chemosenzitivity, výsledky se dramaticky liší, medián PFS je mnohem lepší u nemocných, kteří refrakterní nebyli. U nich je medián přežití až 32 měsíců, případně ho nebylo vůbec dosaženo, oproti devíti měsícům v celkové populaci,“ ukázal prof. Procházka a závěry shrnul takto: „Pokud pola‑BR nasadit, tak včas, asi ve druhé linii a nemocným, kteří měli alespoň elementární chemosenzitivitu v první linii terapie.“
Ve svých úvahách o postavení pola‑BR v klinické praxi prof. Procházka uvedl, že vhodným kandidátem pola‑BR je starší nemocný v dobrém celkovém stavu s chemosenzitivním DLBCL ve 2. linii léčby, který je zároveň nevhodný k vysokodávkované chemoterapii (záchranné chemoterapii, ASTC). Cílem takové terapie je dosažení dlouhé kompletní remise. Dále zmínil možnost užití pola‑BR jako přemostění k inovativním metodám imunoterapie, konkrétně CAR‑T buněčné terapii, terapii bispecifickými protilátkami či ASCT u mladších nemocných. „Kde terapie pola‑BR určitě roli nemá, je chemorefrakterní relaps nebo primárně refrakterní nemoc,“ uzavřel své sdělení prof. Procházka.
Zkušenosti ze specifického léčebného programu potvrzují efektivitu terapie pola‑BR
Specifický léčebný program (SLP), reprezentující tuzemské zkušenosti s pola‑BR terapií u pacientů s R/R DLBCL, představil druhý řečník, MUDr. Prokop Vodička z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN. Do tohoto programu bylo zařazeno celkem 24 pacientů s relapsem DLBCL, kteří nebyli kandidáty k vysokodávkované chemoterapii ani ASCT. Tři pacienti byli ještě před podáním pola‑BR vyřazeni, léčbu pola‑BR tedy nakonec podstoupilo 21 pacientů. Oproti registrační studii byli pacienti v SLP více předléčeni (medián předchozích linií léčby před relapsem byl v SLP 3, v registrační studii 2), asi pětina až čtvrtina pacientů byla po ASCT, asi tři čtvrtiny pacientů byly refrakterní k předchozí linii léčby (definované jako žádná odpověď po ukončení terapie a/nebo relaps či progrese do šesti měsíců od ukončení léčby), nejčastěji to byl režim platinový, gemcitabinový nebo kombinace uvedených. Věkový medián pacientů byl 67 let.
„Zásadním rozdílem v SLP oproti registrační studii byl performance status (PS) pacientů. Téměř polovina pacientů v SLP měla PS ≥ 2. Naproti tomu v registrační studii mělo pouze 15 procent pacientů PS 2 a PS 3–4 patřil mezi vyřazovací kritéria studie. Sekundární IPI 3–5 byl u 71 procent pacientů v SLP (v registrační studii 56 %, resp. 66 % v prodloužené kohortě). Je tedy vidět, že pacienti zařazovaní k terapii pola‑BR v reálné praxi byli méně fit než ti ve studii,“ vysvětlil dr. Vodička. Dále porovnal průběh léčby pacientů v registrační studii a v SLP, kdy medián počtu podaných cyklů pola‑BR byl v SLP dva, zatímco v registrační studii pět. Všech šest cyklů terapie dokončilo pouze pět pacientů, tedy 24 procent. U poloviny pacientů, kteří nedokončili terapii, došlo k progresi během léčby, pět pacientů ukončilo léčbu dříve kvůli nežádoucím účinkům (2× kvůli myelotoxicitě, 2× pro těžké infekce a 1× kvůli progresi dlaždicobuněčného karcinomu kůže). „Pacienti v registrační studii tedy měli vyšší tendenci dokončit všechny cykly pola‑BR,“ zhodnotil MUDr. Vodička. „Tři pacienti byli léčeni pola‑BR k překlenutí doby během výroby CAR‑T buněk. Jeden z nich před podáním CAR‑T buněčné terapie dosáhl kompletní remise, druhý parciální remise a třetí stabilní nemoci. Po CAR‑T lymfocytech první dva pacienti dosáhli kompletní remise, u třetího došlo k progresi a zemřel. Větší soubory (po 20 pacientech) směřující k CAR‑T buněčné terapii byly v americké a německé kohortě pacientů, avšak další informace o nich nejsou k dispozici,“ pokračoval MUDr. Vodička.
Celková odpověď na léčbu byla v SLP 34 procent, z čehož 24 procent pacientů dosáhlo kompletní remise a 10 procent parciální remise. V registrační studii to bylo o něco více – 43 procent. Studie se lišily v nežádoucích účincích – neutropenie stupně 3–4 byla detekována téměř u 30 procent pacientů v SLP, což je o něco méně než v registrační studii. „Vysvětlujeme si to dvěma způsoby, jedním důvodem je jistě retrospektivní sběr dat ve SLP, vedoucí k jistému bias, druhým je možná o něco vyšší profylaktické podávání GCSF,“ okomentoval MUDr. Vodička a pokračoval hodnocením nežádoucích účinků: „Trombocytopenie stupně 3–4 byla zaznamenána v asi 40 procentech a závažná anémie ve 20 procentech případů; polyneuropatie pouze u pěti procent pacientů v SLP, oproti více než 40 procentům pacientů v registrační studii. Opět si tuto diskrepanci vysvětlujeme dvěma způsoby: jedním je již zmíněný retrospektivní sběr dat v SLP, druhým je o něco nižší kumulativní dávka polatuzumabu u pacientů v SLP oproti registrační studii.“ Infekce grade 3–4 se vyskytla asi u 25 procent pacientů. Celkové přežití pacientů bylo v SLP asi o třetinu nižší než v registrační studii – konkrétně byl medián celkového přežití u pacientů v SLP 8,7 měsíce, medián doby do progrese 3,8 měsíce.
„Přestože pacienti léčení v reálném světě jdou do terapie pola‑BR více předléčeni a v horším celkovém stavu, je zachována efektivita tohoto léčebného režimu. Pola‑BR představuje u těchto vysoce předléčených pacientů relativně efektivní chemoterapeutický režim s tolerovatelným bezpečnostním profilem. Léčba pola‑BR se navíc jeví perspektivně jako překlenovací během výroby CAR‑T buněk, je ale třeba zdůraznit, že sběr T lymfocytů je třeba provést před 1. cyklem obsahujícím bendamustin, který způsobuje dlouhodobé lymfopenie,“ upozornil dr. Vodička.
Pola‑BR se uplatní jak samostatně, tak jako překlenující terapie k další moderní terapii (CAR‑T, ASCT)
Ve třetím příspěvku doc. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové hovořil o možnostech léčby R/R DLBCL, konkrétních doporučených postupech a využití pola‑BR.
V aktuálně platných doporučeních NCCN (National Comprehensive Cancer Network) pro nemocné s R/R DLBCL jsou pacienti rozděleni na vhodné a nevhodné k vysokodávkované terapii. U první skupiny pacientů se v případě relapsu nebo refrakterity obvykle volí jako druholiniová terapie platinový režim. Pokud nemocní dosáhnou kompletní remise podle vyšetření PET, stanou se kandidáty ASCT. Pokud dosáhnou pouze parciální remise, je možné opět nabídnout vysokodávkovanou chemoterapii s ASCT. Nedosažení kompletní remise však lze považovat za selhání terapie a přemýšlet o CAR‑T buněčné terapii. Pacienti, kteří na terapii nezareagují, jsou jednoznačně kandidáty terapie CAR‑T lymfocyty, pokud mají adekvátní PS a v pořádku orgánové funkce. Pokud tomu tak není, volí se buď nějaká studie, nebo paliativní a/nebo podpůrná terapie. Pacienti, kteří nejsou kandidáti vysokodávkované terapie (bohužel většina nemocných s DLBCL vzhledem k mediánu věku v době diagnózy), mají ve světě více léčebných možností (brentuximab vedotin, ibrutinib, lenalidomid + tafasitamab, lenalidomid +/– rituximab, rituximab v monoterapii), v České republice prakticky dvě. První z nich je pola‑BR, druhou imunochemoterapie, většinou na bázi R‑GemOxu nebo BR v kombinaci s rituximabem. V případě relapsu po autologní transplantaci už nemocní mohou být kandidáty chemoterapie, imunochemoterapie, pola‑BR, ev. další chemoterapie, radioterapie, studií s bispecifickými protilátkami apod. Pokud nemocní dosáhnou po záchranné terapii pouze parciální remise, mohou postoupit rovněž k ASCT nebo může být selhání terapie považováno za druhou linii léčby, a tak mohou směřovat k CAR‑T terapii. Pokud jsou pacienti k záchranné terapii refrakterní, tzn. dosáhnou pouze stabilního onemocnění nebo progrese, stanou se kandidáty pola‑BR, chemoterapie, radioterapie nebo studií, a to s poznámkou, že je potřeba před podáním bendamustinového režimu provést sběr mononukleárních buněk k pozdější CAR‑T buněčné terapii. Nakonec v případě relapsu po CAR‑T terapii, pokud pacient nedostal pola‑BR v minulosti (z důvodů historických nebo jiných organizačních), lze ho i poté podat. Alternativou u pacientů, kteří jsou fit, je ASCT nebo studie s bispecifickými protilátkami apod.
Druhou skupinou pacientů jsou nemocní, kteří nejsou vhodní k vysokodávkované léčbě, ti jsou při selhání první linie kandidáty pola‑BR. Pokud je případně možná terapie CAR‑T buňkami, je opět vhodné buňky před terapií pola‑BR nasbírat. Je možné pacienty léčit i pouze režimem pola‑BR jako samostatnou léčebnou linií. Pokud však na ni pacienti zareagují nedostatečně, je nutné volit jinou imunochemoterapii, radioterapii, klinickou studii apod., opět případně ve variantě přemosťující k CAR‑T terapii. V případě relapsu po CAR‑T terapii jsme odkázáni pouze na paliativní terapii, ve výjimečných případech na klinické studie.
Postavení pola‑BR v praxi doc. Belada shrnul takto: „Z mého pohledu kombinace pola‑BR je vhodnou možností pro nemocné s R/R DLBCL, kteří buď nejsou vhodní k vysokodávkované léčbě, a to buď jako samostatná linie, tzn. s vizí šesti cyklů maximálně, nebo jako překlenující terapie ke CAR‑T terapii s předchozím sběrem. Dále je vhodná pro nemocné, kteří zrelabovali po provedené ASCT, opět buď jako samostatná linie, nebo jako překlenovací terapie ke CAR‑T terapii, anebo nemocným, kteří jsou vhodní k vysokodávkované chemoterapii, ale neodpověděli adekvátně na záchrannou terapii a jsou na platinu refrakterní. Opět buď jako samostatná linie, nebo jako bridge ke CAR‑T terapii nebo k ASCT.“
Před podáním pola‑BR je potřeba nasbírat buňky pro CAR‑T terapii
„Zavedení polatuzumabu trochu mění pohled, jakým jsme se dřív dívali na DLBCL. Dříve jsme na něj nahlíželi jako na onemocnění, které máme možnost terapeuticky zasáhnout jediným způsobem, pokud ten selhal, měli jsme k dispozici chemoterapii s následnou autologní transplantací, ke které dospěje pořád jen 50 procent pacientů,“ řekl prof. Trněný. Diskusi otevřel kazuistikou pacienta, 69 let, který obdržel tři cykly R‑CHOP, dosáhl sice téměř kompletní remise, ale na konci u něj došlo k progresi. Měl dobrý PS. Docent Belada by dále podal pola‑BR po předchozím sběru buněk. „Je dobře dospět ke CAR‑T v dobrém stavu – jak celkovém, tak onemocnění (ne v progresi s velkou masou), protože pak rostou všechna rizika spojená i s CAR‑T buněčnou terapií,“ konstatoval. Logicky po této terapii by uvažoval podání CAR‑T lymfocytů. Profesor Procházka zmínil kromě pola‑BR ve druhé linii i možnost radioterapie u některých pacientů a dále záchrannou terapii a ASCT, kterou mohou pacienti do 70 let dobře zvládnout, samozřejmě po předchozím sběru buněk. K tomu dodal z publika MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., z ÚHKT poznatek, že nasbírané buňky mají exspiraci 2,5 roku, tedy sběr je určitě vhodný.
Pola‑BR v redukované dávce bendamustinu je možností pro pacienty na hranici tolerability
Druhou kazuistikou byl případ pacientky, 80 let, která zrelabovala po roce a půl v remisi, měla PS 2, klinické stadium 3, vyšší LDH, tedy by byla ve středním riziku a rozhodovalo se o léčbě ve 2. linii. Profesor Procházka by byl opatrnější, hovořil o rozdílech v biologickém stavu mezi jedinci tohoto věku a o tom, že důležitým cílem je pacientovi neuškodit. Dobré zkušenosti uvedl s redukovaným GDP režimem (v případě dobrých renálních funkcí). „Asi bych neuvažoval nad inovativní léčbou, protože bych se obával, že bendamustin může zkrátit život sepsí, ale záleželo by, jakou má dřeňovou rezervu, v jakém je celkovém stavu.“ MUDr. Vodička hovořil podobně, polemizoval mezi platinovým režimem v redukované formě a terapií pola‑BR. Docent Belada pak přišel s kontroverzí: „Já bych se tolik nebál, pokud by byla pacientka v dobrém stavu a s dobrými orgánovými funkcemi, tak bych si dokázal představit terapii pola‑BR, případně s redukcí bendamustinu na 70 mg/m2 od prvního cyklu s pečlivým sledováním komplikací léčby. Kdyby pak léčba nebyla efektivní nebo byla komplikována nežádoucími účinky, změnili bychom léčbu rychle na šetrný gemcitabinový režim.“ Prof. Trněný na tomto místě hovořil o dávkování bendamustinu 50 mg/m2, 70 mg/m2, 90 mg/m2, přičemž redukce dávky může být vhodná právě pro pacienty, kteří jsou na hranici tolerability, a to zejména v 1. a 2. cyklu. Poukázal na fakt, že výsledky léčby ve druhé linii pak lze očekávat lepší, než když pacienti progredují např. po gemcitabinu, a že kombinace pola‑BR má své místo už ve 2. linii terapie – pokud se zařadí dříve, výsledky mohou být lepší.
Na závěr sympozia prof. Trněný konstatoval, že u DLBCL se díky novým léčebným možnostem otvírá nebývale široký prostor pro přemýšlení a diskusi.