Přeskočit na obsah

PROPEL: U hemofiliků se vyplatí cílit na vyšší „trough levels“ FVIII

V současnosti je u pacientů s hemofilií stále častěji skloňovaným tématem profylaktická léčba vedoucí k prevenci krvácení a umožňující dosáhnout kvality života srovnatelné s běžnou populací. Na to, zda vůbec a při jakých minimálních koncentracích koagulačního faktoru VIII (FVIII) je u hemofiliků možné docílit nulového krvácení, se zaměřila klinická studie PROPEL. Její výsledky i nejnovější post hoc analýzy prezentoval účastníkům satelitního sympozia společnosti Takeda, které bylo součástí II. českého hematologického a transfuziologického sjezdu v Olomouci, MUDr. Petr Smejkal, Ph.D., z Oddělení klinické hematologie FN Brno.

Na úvod připomněl recentní doporučení World Federation of Hemophilia z roku 2020, která mj. uvádějí, že minimální koncentrace FVIII pohybující se nad jedním procentem není dostatečná a je spojena s rizikem krvácivých příhod. Proto většina odborníků preferuje vyšší „trough levels“. Podle evropských guidelines European Directorate for the Quality of Medicine & HealthCare z května 2020 by při podávání koncentrátů s prodlouženým poločasem mělo být záměrem udržet koncentraci FVIII na úrovni alespoň 3–5 procent, aby byla zachována funkce kloubů.

V této souvislosti se MUDr. Smejkal ještě krátce zmínil o starší práci nizozemských autorů (Uijl et al., Haemophilia 2011), která však v poslední době patří k nejcitovanějším a jež u pacientů s hemofilií potvrdila jasný vztah mezi reziduální aktivitou FVIII a tendencí ke vzniku krvácivých komplikací. „Pokud koncentrace faktoru klesla pod 5 procent, respektive 3 procenta, počet krvácení do kloubů výrazně vzrostl, zatímco u hemofiliků s ‚trough levels‘ nad 12 procent se blížil nule. To znamená, že tito nemocní nekrváceli takřka vůbec,“ komentoval.

8–12 procent jako dlouhodobý cíl?

Následně se již podrobněji věnoval prospektivní, multicentrické, randomizované klinické studii fáze III PROPEL s rurioktokogem alfa pegolem (přípravek Adynovi), tj. pegylovaným rekombinantním lidským FVIII s prodlouženým poločasem, která probíhala od listopadu 2015 do srpna 2018 a jejíž výsledky publikovali Klamroth et al. v Blood 2020. Smyslem bylo porovnat účinnost a bezpečnost dvou farmakokineticky řízených profylaktických režimů směřujících k dosažení prahových koncentrací FVIII 1–3 vs. 8–12 procent a zároveň otestovat hypotézu, zda navýšení „trough levels“ povede k nárůstu podílu hemofiliků s nulovým krvácením.

Do studie byli zahrnuti již dříve léčení jedinci se závažnou hemofilií A (FVIII < 1 %) ve věku 12–65 let, s průměrnou roční mírou krvácení (ABR) ≥ 2 a bez přítomnosti inhibitoru FVIII. Pacienti nejprve absolvovali jednorázové podání profylaktické dávky rurioktokogu alfa pegolu, které umožnilo vyhodnocení jejich farmakokinetického profilu. Poté byli randomizováni v poměru 1 : 1 k personalizované profylaxi rurioktokogem alfa pegolem s cílovou minimální koncentrací 1–3 procenta, nebo okolo 10 procent (8–12 procent). „V průběhu prvních šesti měsíců byla terapie upravována právě na základě farmakokinetiky, poté následovala půlroční evaluační fáze pro vyhodnocení hlavních endpointů studie,“ poznamenal MUDr. Smejkal s tím, že proběhla jak analýza celého souboru, tedy dat od všech pacientů s minimálně jednou infuzí, tak i per protocol analýza, do níž byli zařazeni pouze jedinci, kteří studii dokončili kompletně a bez výrazných odchylek od protokolu.

Z hlediska účinnosti byl primárním cílem podíl pacientů, kteří po šestiměsíčním hodnocení dosáhli nulového krvácení (celkové ABR 0). K sekundárním cílům se mj. řadil podíl hemofiliků s nulovým spontánním krvácením, nulovým spontánním krvácením do kloubů (AJBR) nebo s celkovým výskytem krvácivých příhod. Pokud jde o bezpečnost, sledována byla nejen incidence nežádoucích účinků, ale také přítomnost inhibitorů a vazebných protilátek proti FVIII.

Ano – s ohledem na nulové krvácení

Do studie bylo nakonec randomizováno 115 pacientů – 57 do ramene s nižší a 58 s vyšší „trough level“, přičemž do per protocol analýzy bylo zařazeno 52, respektive 43 z nich. Základní charakteristiky se v obou skupinách nijak zásadně nelišily. Průměrný věk činil 31 let, průměrná hodnota ABR (pro všechna krvácení) v posledních 12 měsících byla 13,3, což je podle MUDr. Smejkala poměrně vysoké číslo, a většina hemofiliků měla alespoň jeden cílový kloub. Jediný významnější rozdíl spočíval v tom, že ve skupině, které byla podávána vysoká dávka rurioktokogu alfa pegolu, byl zhruba dvojnásobně vyšší počet nemocných s minimálně čtyřmi postiženými klouby (9 vs. 17 procent).

„Z výsledků vyplynulo, že profylaxe pomocí rurioktokogu alfa pegolu s prahovou hodnotou FVIII 8–12 procent byla spojena s trendem většího podílu hemofiliků bez krvácivých příhod,“ konstatoval přednášející a upřesnil, že podle analýzy celého souboru dosáhlo nulového ABR 42 vs. 62 procent (p = 0,055) pacientů s nižší vs. vyšší „trough level“, nulového spontánního ABR 60 vs. 76 procent (p = 0,1) a nulového spontánního kloubního ABR (AJBR) 65 vs. 85 procent (p = 0,026). Nicméně v případě per protocol analýzy byly rozdíly mezi oběma rameny ještě významnější, konkrétně 40 vs. 67 procent (p = 0,015), 60 vs. 81 procent (p = 0,038) a 65 vs. 91 procent (p = 0,008). To se logicky promítlo i do výskytu všech krvácení za rok, který byl u skupiny s FVIII 1–3 procenta více než dvojnásobně častější oproti skupině s FVIII okolo 10 procent – podle analýzy celého souboru činilo průměrné ABR 3,6 vs. 1,6, podle per protocol analýzy pak 2,8 vs. 1,2.

Ano – s ohledem na bezpečnost

Jak dále uvedl MUDr. Smejkal, cca 60 procent nemocných dosáhlo minimální koncentrace 1–3 procenta při podávání rurioktokogu alfa pegolu dvakrát týdně nebo méně často, zatímco minimální koncentrace 8–12 procent dosáhl stejný podíl pacientů s intervalem dávkování každý druhý den (Radulsecu et al., THSNA 2020). To znamená, že i spotřeba koncentrátu byla při cílení na vyšší „trough levels“ zhruba dvojnásobná, celková profylaktická dávka se přitom vyšplhala na průměrnou hodnotu 3 860,8 vs. 7 478 IU/kg za rok.

„Klíčové je, že bezpečnostní profil obou ramen byl srovnatelný a konzistentní s údaji z předchozích klinických studií s rurioktokogem alfa pegolem,“ zdůraznil přednášející. Hlášena nebyla žádná úmrtí ani žádné tromboembolické příhody, těžké alergické reakce nebo jiné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení léčby. Pouze jediný hemofilik ve skupině s minimálním koncentracemi na úrovni 10 procent byl v osmém týdnu pozitivně testován na přítomnost inhibitoru FVIII. Všechny následující testy ovšem byly negativní a nebyl zaznamenán žádný dopad na farmakokinetiku ani průběh profylaxe.

Další závěry pro klinickou praxi

V poslední části svého vystoupení pak MUDr. Smejkal představil recentní post hoc analýzy studie PROPEL (Windyga et al., EAHAD 2020; Collins et al., ISTH 2020), které pracovaly s daty per protocol souboru. Následující závěry přitom označil za nejdůležitější pro běžnou klinickou praxi:

  • Oproti „trough levels“ 1–3 procenta se navýšení na 8–12 procent projevilo nejvýraznějším poklesem ABR u hemofiliků s nejkratším plazmatickým poločasem FVIII (pod 12 hodin), přičemž konkrétní průměrné hodnoty byly pro:
    • celkové ABR 3,5 vs. 0,7;
    • spontánní ABR 2,8 vs. 0,3;
    • spontánní AJBR 2 vs. 0,1.
  • Pacienti s nejdelším plazmatickým poločasem FVIII (nad 18 hodin) spotřebovali nižší množství rurioktokogu alfa pegolu, než je doporučené dávkování 40–50 IU/kg dvakrát týdně, a sice průměrně pod 50 IU/kg za týden pro „trough levels“ 1–3 procenta a pod 70 IU/kg za týden pro „trough levels“ 8–12 procent.
  • Pacienti s nejkratším plazmatickým poločasem FVIII (pod 12 hodin) potřebovali k profylaxi s „trough levels“ 1–3 procenta standardní dávku rurioktokogu alfa pegolu okolo 100 IU/kg za týden, avšak při „trough levels“ 8–12 procent to byla dávka více než dvojnásobná.
  • Oproti „trough levels“ 1–3 procenta vedlo navýšení na 8–12 procent k poklesu ABR u všech hemofiliků bez ohledu na počet cílových kloubů, přičemž konkrétní průměrné hodnoty byly pro:
    • pacienty bez cílových kloubů při vstupu:

- celkové ABR 2,6 vs. 1,5;

- spontánní ABR 1,3 vs. 0,1;

- spontánní AJBR 1,2 vs. 0;

    • pacienty s 1–3 cílovými klouby při vstupu:

- celkové ABR 2,7 vs. 1,3;

- spontánní ABR 1,6 vs. 0,8;

- spontánní AJBR 1 vs. 0,5;

    • pacienty s ≥ 4 cílovými klouby při vstupu:

- celkové ABR 1,6 vs. 0,2;

- spontánní ABR 1,2 vs. 0;

- spontánní AJBR 1,2 vs. 0.

  • Po roční profylaxi rurioktokogem alfa pegolem nezůstal ve skupině s „trough levels“ 8–12 procent žádný pacient s cílovým kloubem a ve skupině s „trough levels“ 1–3 procenta zůstal pouze jeden pacient s jedním cílovým kloubem (kotníkem), což znamená, že i tato minimální koncentrace FVIII se jeví jako dostatečná k prevenci kloubního krvácení.

„Výsledky studie PROPEL a jejích post hoc analýz tedy potvrdily, že se vyplatí řídit profylaxi rurioktokogem alfa pegolem na základě farmakokinetiky a současně, že se vyplatí navýšit prahové koncentrace faktoru na 8–12 procent. Pacienti s těžkou hemofilií A z tohoto přístupu jednoznačně profitují vzhledem k minimalizaci rizika krvácivých příhod a se zachováním bezpečnosti,“ shrnul MUDr. Smejkal.