Role hormonů, cytokinů a proteinů teplotního šoku při úbytku svalové hmoty podmíněné věkem

Rozvoj sarkopenie

Prodlužující se věk přináší též sarkopenii, tj. progresivní úbytek svalové hmoty, ztrátu svalové síly a dynamiky. Zatímco u zdravých osob se objevuje ve věku (biologickém) nad 70 roků, u nemocných s chronickými onemocněními, včetně renálního selhání, je častý i v mladších dekádách. Úbytek svalové hmoty nemocné handicapuje po stránce motorické, ale má negativní vliv i na jejich přežívání. Prevalence závažné sarkopenie se u nemocných nad 60 let pohybuje mezi 13–24 % a u osob starších než 80 let přesahuje 50 %.

Úbytek svalové hmoty má multifaktoriální etiologii, ale přesné mechanismy rozvoje dosud nebyly objasněny. Nepochybně významnou roli hraje úbytek fyzické aktivity, nutriční poruchy, oxidační stres, zánětlivé podněty a změny hormonální. Změny na subcelulární úrovni zahrnují mitochondriální dysfunkce a změnu oxygenace buněk. Vlivy pohlavních hormonů jsou významné a je rozdíl mezi působením estrogenů a testosteronu. Nápadnější pokles svalové hmoty je zjišťován u mužů, kde přistupují další faktory, jako jsou kardiovaskulární komplikace a změny IGF I (insulin-like growth factor I). Naproti tomu u žen je sarkopenie spojena s úbytkem tělesného tuku a sníženou pohybovou aktivitou.

Ve svalu ubývá příčně pruhovaných vláken, které jsou nahrazovány vazivem. Úbytek svalové hmoty je tak spojen s poklesem svalové síly: při poklesu svalové hmoty o 25–30 % klesá svalová síla o 30–40 % a pokles pokračuje tempem 1–2 % za rok. Mění se i poměr vláken svalu – klesá především počet rychle účinných kontraktilních vláken typu 2 a relativně přibývá vláken s pomalou kontraktilitou.

Svalová regenerace

Velkou změnu představuje i schopnost svalové regenerace. Po poškození svalu infiltrují do svalu neutrofilní leukocyty, které uvolňují plejádu cytokinů, především TNFa a IL-6, které dále atrahují makrofágy fagocytující poškozené zbytky buněk. Z experimentálních studií je zřejmé, že regenerační schopnost mladého svalu je výrazně vyšší, než je tomu u starých jedinců. Významnou roli zde mohou hrát tzv. satelitní buňky (objevené již v roce 1961) uložené blízko bazální membrány a obklopující každou myofibrilu. V současné době jsou satelitní buňky považovány za myogenní kmenové buňky, které se mohou významně podílet na reparaci poškozených a degenerujících svalových vláken. Rozložení satelitních buněk ve svalu není rovnoměrné, obklopují především vlákna typu 1, motorická nervová spojení a kapiláry. Poškozením svalu a invazí makrofágů jsou satelitní buňky aktivovány k proliferaci a přeměně na myofibrily 1. či 2. typu. Nově vzniklá svalová vlákna mají nejprve buněčná jádra umístěna centrálně, a teprve později migrují do periferie. S věkem klesá počet satelitních buněk a klesá jejich profilační schopnost tak, jak se při replikaci zkracují telomery. K úbytku satelitních buněk mohou přispět i změny vnitřního prostředí svalu: úbytek intracelulární vody a posun k acidóze.

Proteiny teplotního šoku (heat shock protein/hsp)

Název souvisí s jejich objevem při hypotermii. Jedná se o skupinu vazebných proteinů s molekulovou hmotností kolem 70 kD (tzv. hsp 70 family). V nestresové buňce jsou hsp 70 přítomny v nízkých koncentracích jako molekulární chaperony. Při buněčném stresu (hypotermie, oxidační stres, cvičení, změny pH, inkorporace nových aminokyselin do proteinů, virová infekce apod.) koncentrace hsp ve svalu u mladých a dospělých jedinců rychle narůstá. Zvýšení hsp navozuje významné změny v genové expresi vedoucí k remodelaci skeletálního svalu. Tato odpověď je významně oslabena u starých jedinců a deficit dosahuje při experimentálních studiích kolem 44 %. Pravidelné svalové cvičení pokles hsp snižuje.

Alterovaná cytokinová odpověď ve svalu u starých jedinců

V poslední době se objevily údaje ukazující, že významnou roli jak u lidí vyšších věkových skupin, tak především u chronicky nemocných, mohou hrát v rozvoji sarkopenie proinflamační cytokiny (IL-6, TNFa spolu s růstovým faktorem IGF I). Koncentrace IL-6 se s věkem zvyšuje a byla prokázána korelace mezi vysokou hodnotou IL-6 a sníženou fyzickou aktivitou, poklesem svalové síly a mortalitou. Zvýšená koncentrace IL-6 je zjišťována u obézních nemocných, kuřáků, diabetiků 2. typu a je vztahována ke zvýšené kardiovaskulární mortalitě. TNFa ovlivňuje rychlý úbytek svalové hmoty a jeho zvýšená koncentrace signalizuje rozvoj svalové atrofie. TNFa stimuluje rozvoj apoptózy a přeměnu svalových fibril na vazivo. Při vazbě TNFa na mebránový receptor se aktivuje kaspáza 8 s následnou aktivací kaspázy 3 s nastartováním kaskády myofibrilární apoptózy. Zajímavé bylo zjištění, že energetická restrikce byla schopna zbrzdit tento typ apoptózy.

Vliv pohlavních hormonů na svalovou hmotu

Není pochyb o tom, že koncentrace estrogenů ovlivňuje metabolismus svalové a tukové tkáně u žen. Pokles svalové hmoty u žen v menopauze není tak nápadný, nicméně i zde klesá objem svalové hmoty a svalová síla. Dodání estrogenů u mladších žen v předčasné menopauze bylo spojeno se zvýšením fyzické aktivity a svalové síly. Výsledky u starších žen s fyziologickou menopauzou však již nejsou jednoznačné. Snížení koncentrace estrogenů zřejmě vede k aktivaci proinflamačních cytokinů, především IL-6 a TNFa. IL-6 vede k downregulaci IGF I potvrzující vzájemnou biologickou vazbu. Estrogeny ovlivňují i hsp 70 ve svalu, a to tak, že indukce hsp ve svalu po cvičení byla významně vyšší u mužů než u fertilních žen.

Vliv testosteronu a androgenů na svalou hmotu je dlouho znám. Velké epidemiologické studie potvrzují korelaci mezi koncentracemi androgenů a velikostí svalové hmoty a snížená koncentrace testosteronu byla spojena s úbytkem svalové hmoty, svalové síly i dynamiky. Substituce androgenů vede ke snížení koncentrace TNFa, IL-6 a ke zvýšení IGF I. Dalším mechanismem účinku androgenů je zvýšení počtu proliferujících satelitních buněk, což bylo potvrzeno i u starších mužů.

Zdroj: