Inklisiran posouvá možnosti léčby dyslipidémie
LDL cholesterol je jedním z nejvýznamnějších modifikovatelných rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (KVO). Moderní hypolipidemické léčebné postupy cílí na ovlivnění proteinu PCSK9, zodpovědného za degradaci LDL receptorů na povrchu hepatocytů – inovativním mechanismem účinku je v této oblasti RNA interference pomocí inklisiranu. Tato léčba, aplikovaná ambulantně jen jednou za půl roku, je od 1. dubna tohoto roku pacientům hrazena ze zdravotního pojištění a v režimu ZULP ji mohou předepisovat ambulantní specialisté.
Na listopadovém XXX. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP proběhlo odborné sympozium společnosti Novartis, jehož cílem bylo popsat účinnost a bezpečnost nově dostupné hypolipidemické léčby inklisiranem, přiblížit první praktické zkušenosti s tímto léčivým přípravkem a shrnout zásadní pravidla režimu ZULP, ve kterém je inklisiran vykazován a hrazen ambulantním specialistům odborností KAR, INT, DIA, NEU, J9, END.
Inovativní způsob, jak dosáhnout cílových hodnot LDL‑C
LDL cholesterol (LDL‑C) je jedním z nejvýznamnějších modifikovatelných rizikových faktorů KVO. Podle všech aktuálních odborných doporučení by se proto lékaři měli snažit snižovat koncentrace LDL‑C u všech pacientů po prodělané KV příhodě alespoň o 50 procent a dosáhnout cílových hodnot LDL‑C, které jsou pro kategorii velmi vysokého KV rizika nižší než 1,4 mmol/l (viz obrázek 1). Jak připomněl prof. MUDr. Jan Václavík, Ph.D., přednosta Interní a kardiologické kliniky FN Ostrava, statiny, tedy základní hypolipidemické léky, snižují koncentrace LDL‑C o 18 až 55 procent (v závislosti na dávce), ezetimib o 15 až 22 procent a monoklonální protilátky, inhibitory PCSK9, o 43 až 64 procent. Studie z reálné klinické praxe ve střední Evropě (např. DA VINCI, Vrablík et al., Atherosclerosis 2021) ale ukazují, že pacienti po KV příhodě nejčastěji dostávají statin pouze ve středních dávkách, a tak jen zhruba 13 procent z nich dosahuje cílových hodnot LDL‑C (viz obrázek 2) (dlužno dodat, že studie DA VINCI pracovala s cílovými hodnotami dle ESC/EAS z roku 2016, které byly v roce 2019 zpřísněny). Vliv mají podle prof. Václavíka nejen dávky statinu, ale i skutečnost, že 20–30 procent pacientů může mít statinovou intoleranci (převážně v podobě svalových obtíží) nebo že u zhruba 20 procent nemocných bývá statin měněn za jiný, což je spojeno se zvýšením KV rizika (Colivicchi et al., Adv Ther. 2016). Dalším problémem je non‑adherence, asi 40–75 procent pacientů vysadí statin již během prvního roku léčby (Banach et al., In J Cardiol 2016); podobně podle retrospektivních dat z reálné klinické praxe až 53 procent pacientů přerušilo léčbu statiny během sledování (Lin et al., J Manag Care Spec Pharm. 2016).
Novým cílem hypolipidemických strategií se stal relativně nedávno objevený protein PCSK9. Ten funguje jako regulační mechanismus organismu – zjednodušeně řečeno se navazuje na určitou část LDL receptoru, a když je spolu s tímto LDL receptorem a přichycenou LDL částicí internalizován do hepatocytu, zabraňuje změně konformace LDL receptoru. Tento LDL receptor není následně znovu vystaven na povrchu hepatocytu, ale je destruován spolu s LDL částicí a už nemůže dál vychytávat cholesterol z krevního oběhu. K inhibici funkce PCSK9 byly vyvinuty monoklonální protilátky, tzv. inhibitory PCSK9, které vyvazují cirkulující PCSK9, a tím pádem nedochází k destrukci LDL receptorů a následně se zvyšuje vychytávání LDL cholesterolu ze séra.
Zcela novým mechanismem ovlivnění PCSK9 je RNA interference, která využívá malou interferující molekulu RNA (siRNA) inklisiran. Molekula inklisiranu využívá v organismu přirozenou cestu interference RNA tím, že se v hepatocytech intracelulárně váže na umlčovací komplex indukovaný RNA (tzv. RISC), který poté specificky štěpí molekuly mRNA kódující enzym PCSK9. Štěpená mRNA je tímto způsobem degradována, není k dispozici jako předloha pro translaci proteinu PCSK9, čímž dochází k utlumení syntézy PCSK9. Snížená dostupnost PCSK9 pro LDL receptory na povrchu hepatocytů vede k jejich snížené degradaci v lyzozomech, zvýšenému obnovování LDL receptorů, a tím ke zvýšené absorpci LDL‑C z krevního oběhu. Je zajímavé dodat, že k cílenému transportu siRNA do hepatocytů slouží konjugace s triantenárním
N‑acetylgalaktosaminem (GalNAC), který se váže na asialoglykoproteinové receptory (ASPGR) hojně zastoupené na povrchu hepatocytů. Výhodou léčiva je tak specifické a dlouhotrvající působení v hepatocytech, komplex RISC totiž v hepatocytech působí poměrně dlouho a opakovaně.
Účinnost a bezpečnost inklisiranu byla ověřena sérií klinických studií fáze III ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11. V nich došlo v porovnání s placebem kromě efektivního snížení koncentrací LDL cholesterolu také k redukci dalších částic – celkového cholesterolu o průměrně 30 procent, non‑HDL cholesterolu o 43 procent, apolipoproteinu B o 40 procent a lipoproteinu(a) o 20 procent. Studie ORION‑9 (Raal et al., N Engl J Med. 2020) zařadila 482 pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (HeFH), studie ORION‑10 (Ray et al., N Engl J Med. 2020) celkem 1 561 pacientů s rozvinutým aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním (ASKVO) a ORION‑11 (Ray et al., N Engl J Med. 2020) 1 617 pacientů s ASKVO nebo s rizikovými ekvivalenty ASKVO a vysokou koncentrací LDL‑C navzdory léčbě maximální tolerovanou dávkou statinů. Vylučovacím kritériem studií bylo např. pokročilé srdeční selhání nebo nekontrolovaná těžká hypertenze. Celkem 92 procent pacientů bylo bazálně léčeno statiny, z toho 84 procent ve vysoké dávce, ezetimib byl přidán asi 15 procentům osob. Průměrná vstupní koncentrace LDL‑C byla 2,9 mmol/l. Ve studiích byli pacienti randomizováni buď k inklisiranu v dávce 284 mg, nebo k placebu subkutánně, a to ve dnech 1, 90 a potom každého půl roku po dobu 540 dní. Ve sdružené analýze registračních studií ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 došlo během 510 dnů léčby ve srovnání s placebem k statisticky významnému snížení LDL‑C v průměru o 50 procent a 51,8 procenta pacientů dosáhlo cíle LDL‑C pod 50 mg/dl (přibližně 1,3 mmol/l) ve dni 510 (Wright et al., J Am Coll Cardiol. 2021). „Důležité je, že výsledky byly konzistentní napříč podskupinami pacientů, tedy s ohledem na věk, rasu, rizikové kategorie, vstupní výši krevního tlaku a cholesterolu a podobně,“ doplnil prof. Václavík. Nežádoucí účinky byly srovnatelné mezi skupinami, pacienti na inklisiranu zaznamenali častější mírné reakce v místě vpichu (bolestivost, zarudnutí, vyrážka). Lokální nežádoucí účinky byly nicméně mírné a přechodného charakteru. „I v praxi vidíme, že léčba inklisiranem je velmi dobře tolerována. Navíc nevede ke zvýšení jaterních testů, neovlivňuje renální funkce, svalové enzymy či krevní obraz. Co se týče závažných nežádoucích účinků, ani zde nebyl rozdíl mezi inklisiranem a placebovou skupinou,“ konstatoval prof. Václavík. V bezpečnostní analýze pacientských dat ze studií ORION‑9, ORION‑10 a ORION‑11 publikované v letošním roce byl pozorován statisticky významný rozdíl v četnosti příhod MACE (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, srdeční zástava, nefatální IM, fatální a nefatální CMP) reportovaných jako součást bezpečnostních hodnocení dle kritérií MedDRA. Inklisiran snížil četnost MACE přibližně o 26 procent (OR 0,74; 95% CI 0,58–0,94) ve srovnání s placebem (Ray et al., Eur Heart J. 2023).
Inklisiran je od 1. dubna 2023 dostupný v klinické praxi v České republice. Iniciální dávka se podává subkutánně, a to v ordinaci, další následuje po třech měsících a dále již jen jednou za šest měsíců. Výhodou inklisiranu oproti monoklonálním protilátkám je to, že lék nemusí být skladován v lednici, postačí uchování při pokojové teplotě. „Díky tomu, že lék aplikuje zdravotník v ordinaci, má lékař stoprocentní kontrolu nad adherencí pacienta,“ podtrhnul další výhodu nové terapie prof. Václavík. Dodejme, že inklisiran je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění u pacientů v sekundární prevenci, tedy po KV příhodě (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, TIA, ischemická choroba dolních končetin, stenóza tepny > 50 procent), kteří užívají maximální tolerovanou dávku statinu, optimálně také ezetimibu, a nedosahují hodnot LDL‑C pod 2,0 mmol/l (u pacientů s familiární hypercholesterolémií v sekundární prevenci je úhrada při LDL‑C > 2,5 mmol/l). V primární prevenci je inklisiran hrazen v tzv. režimu ZULP pacientům s HeFH (skóre dle DLNSC aspoň 6 či FH dle kritérií MedPed), kteří na optimální léčbě statiny s ezetimibem nedosahují hodnot pod 3,1 mmol/l. Od začátku dubna 2023 mohou inklisiran předepisovat kardiologové, internisté a angiologové a od 1. prosince 2023 to budou ještě navíc diabetologové, endokrinologové a neurologové.
Prof. Václavík shrnul, že inklisiran je nová léčebná modalita, která v klinických studiích při podávání dvakrát ročně po dobu 18 měsíců významně snižovala LDL‑C, a to o více než 50 procent. Účinek byl přitom srovnatelný mezi pacienty s HeFH, manifestním KVO i bez něj. Léčba inklisiranem je bezpečná, výskyt nežádoucích účinků byl, s výjimkou reakcí v místě vpichu, srovnatelný s placebem. Podávání léčby pouze dvakrát ročně při kontrolách u lékaře může výrazně zlepšit adherenci pacientů.
První zkušenosti z české klinické praxe
MUDr. Jitka Homolová z Městské nemocnice Ostrava na sympoziu sdílela první zkušenosti s inklisiranem. „Ráda bych pro úplnost dodala, že pacient indikovaný k inklisiranu by měl adherovat k dietním a režimovým opatřením, je to důležité pro pokračování terapie. Pacient také musí souhlasit s tím, že mu bude léčbu subkutánně aplikovat zdravotník dvakrát ročně v ambulanci.“ Pacient s indikací k inklisiranu by měl již užívat maximální tolerovanou dávku statinu, ideálně vysoce intenzivní statin (atorvastatin, rosuvastatin), při jeho intoleranci pak simvastatin nebo fluvastatin. „Případné alternativní dávkování, jako je třeba 5 mg rosuvastatinu třikrát týdně, by mělo být dobře zdokumentováno, stejně jako zdůvodnění nevyužití ezetimibu do kombinace,“ pokračovala MUDr. Homolová. Připomněla, že nevyužití ezetimibu je přípustné v případech, kdy by potenciace léčby ezetimibem nevedla k dosažení cílových hodnot LDL‑C. Efekty inklisiranu následně demonstrovala na kazuistikách pacientů z ostravské ambulance.
Pan Miroslav, narozený roku 1959, s hypertenzí a ICHS, bez symptomů anginy pectoris a po perkutánní koronární intervenci (PCI), exkuřák, výjimečně konzumující alkohol, užíval z důvodu statinové intolerance pouze ezetimib 10 mg denně kvůli smíšené hypercholesterolémii. Pacient byl od roku 2015 v péči ošetřujícího kardiologa a jeho krevní tlak byl 130/75 mm Hg, hmotnost 92 kg, byl bez xantelasmat či šlachových xantomů. „Bohužel nedosahoval cílových hodnot LDL cholesterolu pro kategorii velmi vysokého kardiovaskulárního rizika, během roku 2022 se na monoterapii ezetimibem jeho hodnoty pohybovaly nad 3,2 mmol/l. Pacienta proto přijala naše ambulance s cílem zahájit biologickou léčbu hypercholesterolémie,“ konstatovala MUDr. Homolová. Muž nakonec dostal v srpnu loňského roku první dávku inklisiranu a při kontrole za tři měsíce se ukázalo, že dosáhl cílových hodnot (celkový cholesterol 2,80 mmol/l, HDL‑C 1,36 mmol/l, LDL‑C 1,29 mmol/l a triglyceridy 0,79 mmol/l). Koncem listopadu 2022 byla aplikována druhá injekce inklisiranu (LDL‑C byl poté 1,36 mmol/l) a v květnu 2023 třetí dávka. „Je důležité pamatovat na to, že za 24 týdnů po zahájení léčby inklisiranem musí být provedena kontrola, aby bylo možné potvrdit, že pacient dosáhl aspoň 40% snížení hodnot LDL cholesterolu. Pokud ano, může pokračovat hrazená léčba inklisiranem,“ připomněla MUDr. Homolová. Pan Miroslav měl ve 24. týdnu LDL‑C 1,36 mmol/l, tzn. dosáhl poklesu koncentrace o téměř 58 procent oproti počátečnímu stavu.
Druhý pacient, pan Milan, narozený roku 1952, byl velmi podobný. Jeho otec zemřel na komplikace aterosklerózy v 77 letech a sám pacient, hypertonik s ICHS a diabetem 2. typu, měl již za sebou STEMI, zaléčený pomocí stentu. Muž pracoval jako řidič a od infarktu myokardu nekouřil. Jeho hypolipidemická léčba spočívala v užívání atorvastatinu v dávce 10 mg obden (více netoleroval) a ezetimibu 10 mg denně. Jeho krevní tlak byl 130/60 mm Hg, hmotnost 87 kg, bez xantelasmat či šlachových xantomů. Před nasazením léčby inklisiranem se hodnoty LDL‑C tohoto vysoce rizikového nemocného pohybovaly kolem 3,0 mmol/l. „Pro trvalou hodnotu LDL cholesterolu vyšší než 2,0 mmol/l u pacienta v sekundární prevenci, kde je cílem dosáhnout LDL cholesterolu pod hodnoty 1,4 mmol/l, byla indikována biologická terapie,“ popsala MUDr. Homolová důvody převzetí pacienta Milana do péče.
V dubnu 2023 byla muži aplikována první injekce inklisiranu, kontrola v červenci přinesla tyto výsledky: celkový cholesterol 4,24 mmol/l, HDL‑C 1,54 mmol/l, LDL‑C 2,03 mmol/l a triglyceridy 1,61 mmol/l. Bylo indikováno pokračování v terapii inklisiranem. V říjnu, tedy po 24 týdnech léčby od podání první injekce, byl dokumentován pokles LDL‑C o 42 procent a pacient mohl pokračovat v terapii – třetí injekce je naplánována na leden 2024. „Od prosince roku 2023 očekáváme změkčení požadavků týkajících se kontroly ve 24. týdnu, protože ne vždy je v klinické praxi možné tento termín dodržet,“ poznamenala MUDr. Homolová. Na obou kazuistikách demonstrovala rovněž dobrou snášenlivost léčby inklisiranem a spokojenost pacientů. „Inklisiran představuje vítané rozšíření spektra léčebných možností pro vysoce rizikové pacienty s hypercholesterolémií. Snadná aplikace léčiva zdravotnickým personálem je zárukou vysoké compliance pacientů,“ uzavřela MUDr. Homolová.
Technické aspekty indikace a úhrady inklisiranu v interních ambulancích
Jak řekl MUDr. Tomáš Hauer z Nemocnice České Budějovice, inklisiran zcela mění paradigma lékových nákladů v ambulancích, a to díky technice „preskripce“, výši nákladů, způsobu platby za lék na straně poskytovatele a způsobu refundace od plátce poskytovateli. „Systém ZULP, tedy zvlášť účtovaných léčivých přípravků, nespočívá v tom, že lékař dostává zaplaceno za nějaký lék, který aplikuje, ale dostává zaplaceno za poskytnutí zdravotní služby, jejíž nedílnou součástí je aplikace subkutánní injekce,“ vysvětlil a dodal, že inklisiran se podává v ambulanci, aplikuje jej zdravotnický personál – v den první, za tři měsíce a potom každých šest měsíců. S aplikací se vykazuje kód 09215 (s.c. injekce) za 38 bodů. Ke kódu 09215 se dále vykazuje použití zvlášť účtovaného léčivého přípravku (ZULP). „Jak to celé probíhá? Poskytovatel lék do ordinace zakoupí prostřednictvím lékárny. Lékárna lék poskytovateli vyfakturuje s řádným datem splatnosti, což je pro nás nové, a poskytovatel fakturu lékárně uhradí. Lékárna následně platí za lék distributorovi. Někdy se datum splatnosti faktury od lékárny liší od data, kdy pojišťovna poskytovateli refunduje náklady spojené s nákupem inklisiranu – ideální proto je dohodnout se s lékárnou na termínu splatnosti, který bude co nejblíže datu refundace,“ doporučil MUDr. Hauer a doplnil, že u výkonově hrazeného poskytovatele se aplikace inklisiranu promítne do výše měsíční dávky a ta bude poskytovateli proplacena v řádné době splatnosti, tj. do konce následujícího měsíce. Paušálem hrazený poskytovatel dostane svoji paušální platbu a úhrada inklisiranu se přesouvá do konečného vyúčtování (jaro následujícího roku). „Jde ale o přímý náklad za výkon, který má být hrazen hned, a je tudíž potřeba to s pojišťovnou vykomunikovat a nečekat na květen následujícího roku,“ podtrhnul MUDr. Hauer. V kontextu ZULP a léčby inklisiranem je podstatné vysvětlit institut tzv. mimořádně nákladného pojištěnce. To je takový pojištěnec (pacient), kterému lékař vykáže za kalendářní rok více než pětinásobek svého PURO. Podle MUDr. Hauera učiní jedna dávka inklisiranu „mimořádně nákladného“ pojištěnce z každého nemocného. Jak se na takovou situaci dívají zdravotní pojišťovny? Všeobecná zdravotní pojišťovna vytvořila zvláštní dodatek, podle kterého hradí inklisiran mimo kategorii mimořádně nákladného pojištěnce i PURO, a to v plné výši. U ostatních pojišťoven jsou situace specifické, např. OZP zavedla zvláštní úhradový dodatek, který ruší kategorii mimořádně nákladného pojištěnce, VOZP nemá dodatky a pracuje podle vyhlášky, ostatní svazové pojišťovny mají specifické dodatky. V zásadě by ale neměl být s refundací léčby inklisiranem problém, navíc, jak zdůraznil MUDr. Hauer, pro ordinace s nízkým PURO je léčba inklisiranem příležitostí, jak dosáhnout navýšení PURO. „Inklisiran je příležitost, jak poskytovat ‚centrovou‘ hypolipidemickou léčbu v našich ambulancích, ze které mohou naši rizikoví pacienti významně profitovat. Nenechme se proto odradit počáteční nejistotou spojenou s režimem ZULP a komunikujme s pojišťovnami, které jsou na situaci již připraveny,“ uzavřel MUDr. Hauer.