Tři biologická agens v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Základy biologické léčby kolorektálního karcinomu

Angiogeneze – tvoření nových krevních cév na základě cév již existujících, hraje klíčovou roli nejenom v normálním vývoji tkání, ale také ve vývoji nádorového bujení. Nádor, který překoná určitou velikost, potřebuje systém krevních cév, které mu dodají živiny, kyslík a odstraní toxické látky. Bevacizumab (Avastin) je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji nádoru. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, váže se na VEGF, a zabraňuje tak interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR 1 a VEGFR 2.

V léčbě kolorektálního kacinomu se bevacizumab kombinuje s podáním 5-fluorouracilu (5-FU) a leucovorinu. Dle SPC je indikován jako terapie první volby v léčbě metastatického karcinomu tlustého střeva nebo rekta v kom­binaci s intravenózně podávaným 5-FU/kyselinou listovou nebo intravenózně podávaným 5-FU/kyselinou listovou, fluoropyrimidinem.

Subanalýzy klinických studií prokázaly, že kombinace bevacizumabu a schémata IFL prodlužují celkové přežití nemocných a čas do progrese, nezávisle na základních rizikových faktorech, kterými jsou věk, pohlaví, stav výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počet metastatických ložisek, trvání metastatického onemocnění či exprese biomarkerů (K-ras, b-raf, p 53 a další).

Načasování léčby a délka podání bevacizumabu

Vzhledem k mechanismu svého protinádorového působení by měl být bevacizumab (tedy v kombinačním schématu s chemoterapií) podán co možná nejdříve po zjištění metastáz. Pro dosažení maximální účinnosti a benefitu pro nemocné je bezpodmínečně třeba, aby byli léčeni biologickou léčbou až do progrese onemocnění. V praxi to znamená, je-li nutné přerušit či ukončit cytostatickou léčbu­ pro toxicitu chemoterapie, je třeba pokračovat dále v léčbě biologické až do progrese onemocnění.

Protilátky proti EGFR

Cetuximab (Erbitux) je rekombinantní chimérická monoklonální IgG₁ protilátka, která se váže na extracelulární část receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Cetuximab prokazuje účinnost v léčbě četných nádorových onemocnění. První diagnózou, kde se stal součástí standardní protinádorové léčby, je metastatický kolorektální karcinom. Je indikován k léčbě nemocných s kolorektálním karcinomem, jejichž nádor exprimuje EGFR – receptor pro epidermální růstový faktor, K-ras je nemutovaný, divokého typu. Je kombinován s chemoterapií či je podáván v monoterapii u nemocných, kteří progredovali na léčbě irinotecanem, oxaliplatinou či je nesnášeli. U těch­to nemocných bylo dosaženo kombinací cetuximabu a irinotecanu léčebné odpovědi u 22,9 % nemocných, u monoterapie cetuximabem 10,8 %. Doba trvání léčebné odpovědi byla 5,7 měsíce v kombinační terapii a 4,2 měsíce u monoterapie.

Panitumumab (Vectibix) je rekombinantní, plně hu­mánní, monoklonální protilátka IgG₂, která se s vysokou afinitou a specificitou váže na lidský EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor). Panitumumab se váže na ligandy – vázající extracelulární doménu receptoru epidermálního růstového faktoru. Vazba panitumumabu na EGFR vede k inhibici buněčného růstu, indukci apoptózy a snížení produkce interleukinu 8 a vaskulárního endote­liálního růstového faktoru.

Panitumumab je určen v monoterapii k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, vykazujícím expresi nemutovaného (wild-type) onkogenu K-ras u nemocných, u kterých selhala léčba chemoterapeutickými režimy zahrnujícími fluoropyrimidin, oxaliplatinu a irinotecan.

Účinnost panitumumabu u pokročilého kolorektálního karcinomu prokázala randomizovaná a kontrolovaná studie u 463 nemocných s nádorem exprimujícím EGFR, po selhání předchozí léčby obsahující oxaliplatinu a irinotecan. Tito nemocní byli randomizováni do větve s po­dáním­ panitumumabu 6 mg/kg jednou za dva týdny a větve s „best supportive care“ – tedy bez kauzální léčby. ­Rozdíly v mediánu přežití bez progrese onemocnění ve  skupině K-ras wild-type byly při kontrole po osmi týdnech 59,7 % u nemocných léčených panitumumabem a 21 % ve skupině­ „best supportive care“, v mutované skupině tento rozdíl v me­diánu přežití bez progrese onemocnění činil 0 týdnů.

Biologická léčba – standard léčby metastatického kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom představuje ve vyspělých zemích stálou hrozbu, 50 % nemocných se dostane primárně či sekundárně do generalizovaného stadia onemocnění. Léčba­ metastatického kolorektálního karcinomu založená pouze na znalosti typu nádoru a rozsahu onemocnění narazila na hranici svých možností.

Molekulární biologie nám pomáhá identifikovat vhodné či nevhodné nemocné pro jednotlivé typy léčby. Chemo­terapie s podáním 5-fluorouracilu, leucovorinu spolu s oxa­liplatinou a irinotecanem je standardní necílenou léčbou, ovšem i konkomitantně podávaný bevacizumab znamená univerzální biologickou látku bez predikátoru účinnosti.

Bevacizumab výrazně zvyšuje účinek chemoterapie u ko­lorektálního karcinomu, významně prodlužuje přežití nemocných, které prorazilo magickou hranici mediánu celkového přežití 24 měsíců. Cetuximab prokazuje velmi dobrou účinnost ve druhé i ve třetí linii léčby metastatického kolorektálního karcinomu, výsledky studií III. fáze svědčí pro významný přínos cetuximabu pro léčbu pacientů v 1. li­nii, zejména s metastázami do jater, panitumumab přináší výrazné prodloužení času do progrese u nemocných s ne­mutovaným K-ras po vyčerpání cytostatické léčby.

Budoucností biologické léčby však nepochybně nebude pouze paliativní terapie metastatického nádorového one­­moc­nění, ale i léčba adjuvantní a neoadjuvantní s kurativním záměrem, což platí nejenom pro kolorektální karcinom.

Onkogen K-ras

Onkogen K-ras kóduje protein, který hraje významnou roli v signální cestě spouštěné EGFR, významné pro vývoj a progresi nádorových onemocnění.

Regulační onkogen K-ras se v nádorech objevuje ve dvou různých typech, jednou jako „normální“ nemutovaný K-ras protein, známý jako onkogen divokého typu – wild-type K-ras, nebo abnormální – mutovaný K-ras.

V nádorech s mutovanou verzí K-ras je tento permanentně „zapnut“ bez aktivace cestou EGFR, kdežto v nádorech s divokým typem K-ras je tento protein pouze přechodně aktivován přes EGFR.

Stav receptoru K-ras (mutovaný vs. nemutovaný – divoký) je indikátorem prognózy a prediktorem odpovědi na některá léčiva; 65 % nemocných s kolorektálním karcinomem má tumor s genem K-ras divokého typu, 35 % má mutovanou verzi.

Zdroj: