Využití kyseliny acetylsalicylové v prevenci aterosklerotických KV onemocnění
V úterý 8. března 2022 v rámci pravidelných webinářů Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, pořádaných na platformě praktickylekar.online, představila prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., z Centra preventivní kardiologie II. interní kliniky LF UK v Plzni, svou přednášku s názvem Využití kyseliny acetylsalicylové (ASA) v prevenci aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění (ASKVO).
Hned v úvodu prof. Rosolová krátce shrnula historii užívání kyseliny acetylsalicylové. Již v 5. století př. n. l. používal Hippokrates odvar z kůry vrby bílé (Salix alba) u nemocných k tišení bolesti a snižování horečky. Užití tohoto odvaru ke snižování horečky je zmiňováno i v textech sumerských, egyptských, keltských atp. Po dočasném útlumu používání vrbové kůry byla v 18. století kůra znovuobjevena anglickým reverendem Stonem, jenž ji užíval nejen jako lék na horečku a bolest, ale také k léčbě malárie. V 19. století byl německým farmakologem Buchnerem z kůry izolován salicylin. V roce 1853 byla kyselina salicylová syntetizována a v roce 1859 byla uměle syntetizována z fenolu, avšak tyto přípravky byly bohužel velmi špatně snášeny, neboť působily toxicky na žaludeční sliznici.
První kyselina acetylsalicylová (ASA) byla vyvinuta Arturem Eichengrünem, později byl tento proces opakován jeho kolegou Felixem Hoffmanem. ASA vznikla jako méně kyselá forma salicylátu sodného, která tolik neirituje sliznici žaludku, působí analgeticky, antipyreticky a protizánětlivě. Nový lék byl nazván Aspirin.
Ve 2. polovině 20. století došlo k renesanci užívání ASA, neboť došlo k objevu prostaglandinů, jejich vztahu k bolesti a hemokoagulaci a nových účinků ASA, která se podávala pro své antiagregační účinky pacientům po IM a CMP jako prevence dalších příhod. Byly provedeny studie, které poukazovaly na to, že ASA může být užita i v prevenci některých typů nádorových onemocnění (např. karcinom tlustého střeva). Dalším poznatkem bylo zlepšení endoteliální dysfunkce zvýšením produkce NP. Některé studie dokonce ukazovaly vliv ASA na snížení krevního tlaku, avšak pro antihypertenzní účinek zatím stále není dostatek důkazů.
V současné době má ASA roli v prevenci závažných vaskulárních příhod (IM, CMP, TIA, úmrtí z KV příčin). V rámci primární prevence je poněkud nejednotný poměr rizika a benefitu, neboť je zde poměrně velké riziko krvácení (hlavně krvácení v gastrointestinálním traktu, ale i jinde). V sekundární prevenci je prokázaný kardiovaskulární efekt daleko vyšší než riziko krvácení.
Antiagregační účinek ASA je zapříčiněn blokováním cyklooxygenázy 1 v trombocytu, která produkuje tromboxan. Snížením tromboxanu nedochází k aktivaci receptoru GP IIb/IIIa, nenavazuje se fibrinogen a nedochází k dalšímu shlukování trombocytů. Tento děj je ireverzibilní (viz schéma).
Užití ASA v primární prevenci
V roce 2020 byly provedeny tři velké studie zabývající se primární prevencí kardiovaskulárních příhod pomocí ASA. První z nich byla studie ASCEND, v níž byli zařazeni pacienti s diabetem, a tedy i velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem – u těchto pacientů byla zjištěna významná redukce rizika příhod, ale také velké riziko krvácení.
Další studií byla ARRIVE, zahrnující pacienty ve středním riziku kardiovaskulárních příhod. U této skupiny nebyl záchyt redukce kardiovaskulárních příhod příliš velký, ale těchto příhod bylo v této skupině celkově málo.
Třetí studií byla ASPREE, jíž se zúčastnili pacienti ve věku 70 let a výše. V primární prevenci u této skupiny byl pouze nevýznamný pokles kardiovaskulárních příhod a úmrtnosti, ale bohužel zde bylo zaznamenáno velké krvácení a také zvýšená celková úmrtnost.
Z těchto studií a klinických zkušeností byly doplněny poslední doporučené postupy – kyselina acetylsalicylová může být zvážena v primární prevenci u osob s diabetem nebo u osob s velmi vysokým rizikem, kde je nízké riziko krvácení. V guidelines amerických společností je ASA doporučována pacientům do 70 let věku (viz tabulky).
Klinické problémy spojené s užíváním ASA jsou především spojeny s krvácivými projevy (vznikající reverzibilní trombocytární inhibicí), patří sem především krvácení z gastrointestinálního traktu a intrakraniální krvácení. Dalším klinickým problémem je selhání účinnosti ASA, tzv. aspirinová rezistence, která bývá u pacientů non‑compliantních (s nepravidelným užíváním, samovolným předčasným ukončením léčby ASA), u pacientů, kteří současně užívají nesteroidní antiflogistika, atd.
V primární prevenci je tedy nutné zvážit, jak vysoké je riziko aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění – toto riziko musí být vysoké nebo velmi vysoké – a riziko krvácení. Zde je dobré zvážit enterosolventní formu ASA či přidání inhibitorů protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol atp.) do medikace. U některých pacientů je velmi důležitá spolupráce s gastroenterologem. Je důležité, aby byl pacient informován o možném nežádoucím účinku v podobě krvácivých projevů, a zároveň je třeba ho ujistit, že toto krvácení je léčitelné. Je nutné pacienty sledovat a vyhledávat rizikové faktory pro krvácení.
Užití ASA v sekundární prevenci
V sekundární prevenci jsou zaznamenány daleko lepší výsledky a je zde i více studií. Po prodělání akutního koronárního syndromu má každý pátý pacient v následujících třech letech recidivu nebo jinou příhodu. Pokud se u pacienta vynechá léčba ASA, zvýší se toto riziko recidivy na 46 procent.
ASA v dávce 75–100 mg/den je doporučena pacientům s předchozím infarktem myokardu nebo po revaskularizaci, jako alternativu u pacientů s intolerancí ASA lze použít klopidogrel 75 mg/den.
ASA může být zvážena u pacientů bez prodělání IM nebo revaskularizace při protrahované ischemické chorobě srdeční, která je ověřena pomocí zobrazovacích metod.
V sekundární prevenci by mělo být zváženo přidání druhého přípravku k ASA (malé dávky NOAC) u pacientů s vysokým rizikem ischemických příhod bez vysokého rizika krvácení. To bylo potvrzeno výsledky studie COMPASS, kde byla pacientům podávána enterosolventní forma ASA (ecASA 100 mg) a k ní byl přidáván rivaroxaban v dávce 2,5 mg dvakrát denně. Tato studie ukázala nejen výborná data o snížení rizika recidiv kardiovaskulárních příhod, ale také přinesla data o bezpečnosti této dvojkombinace (krvácivé komplikace byly především z gastrointestinálního traktu, non‑fatální).
Studie se také zabývala kritickým názorem, který tvrdil, že přidáním PPi se snižuje účinnost ASA. Toto tvrzení bylo vyvráceno, neboť účinnost ASA byla při současném užívání PPi téměř totožná s účinností při podávání samotné ASA.
Pro gastrointestinální trakt bezpečnější formou je forma enterosolventní (ecASA). Tato forma byla sledována německou studií s názvem Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions (Dammann HG et al.), která porovnávala gastroduodenální bezpečnost tablet ASA s enterosolventním obalem s ASA ve formě běžných tablet u zdravých dobrovolníků. Počet žaludečních lézí u enterosolvetní formy byl mnohem menší než u běžné tabletové formy ASA (viz graf).
Antiagregační léčba po ischemické CMP či TIA je doporučována při nekardioembolické etiologii (v případě kardiovaskulární příhody na podkladě fibrilace síní je indikována léčba antikoagulační).
Při ICHS se antiagregační léčba doporučuje při současné ICHDK se symptomy, dle studie COMPASS se doporučuje také u pacientů s ICHDK se symptomy či bez symptomů při současném onemocnění diabetem. Při nízkém riziku krvácení se může podávat kombinace ASA + rivaroxaban.
Poslední studií byla studie THE ADAPTABLE STUDY, která probíhala online v době koronavirové pandemie a zabývala se vlivem dávky ASA na nežádoucí účinky (hlavní zaměření na krvácivé projevy). U různých dávek ASA nebyl prokázán efekt ani v účinnosti, ani ve výskytu krvácení – to znamená, že podávání běžné dávky ASA (100 mg/den) je zcela dostačující.
Na závěr prof. Rosolová uvedla, že enterosolventní forma tablet není vždy plně doceňována, přestože je to forma snadno dostupná, hrazená z pojištění, snižuje riziko krvácení z gastrointestinálního traktu a účinnost kyseliny acetylsalicylové v enterosolventní formě tablety je stejná jako v běžné tabletě.