Kardiologie vede cestu k modernizaci randomizovaných studií 21. století

Podle prohlášení předních světových kardiologů prezentovaného v časopisu European Heart Journal v prosinci 2022 jsou v současné době pacienti ohroženi tím, že nebudou spolehlivě řešeny aktuální klinické problémy. Mezi klíčové oblasti, na které je potřeba se zaměřit, patří otázky významně ovlivňující pohodu účastníků studií a spolehlivost výsledků klinických hodnocení. Kromě toho je důležité pracovat na tom, aby hodnocení byla jasná, stručná, konzistentní a přiměřená, přičemž je zároveň nezbytné podporovat inovace v oblasti zdravotnických intervencí a zkušebních metod.

„Právě kardiologie poskytla základ pro éru velmi úspěšných klinických studií a má dobré předpoklady, aby i nadále vedla cestu k jejich nezbytné modernizaci,“ zdůraznil prezident ESC prof. Franz Weidinger. Podle společného stanoviska Evropské kardiologické společnosti (ESC), American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC) a World Heart Federation (WHF) jsou randomizované kontrolované studie základním kamenem pro spolehlivé hodnocení terapeutických strategií. Během posledních 25 let se však pravidla a předpisy upravující randomizované studie a jejich interpretaci stávaly stále více zatěžujícími a náklady a složitost zkoušek se staly neúnosnými. Tento model je neudržitelný a vývoj potenciálně účinných léčebných postupů je často předčasně zastaven z finančních důvodů. Současné prostředí „osvědčených regulačních postupů“ a nedostatek konsensu o tom, co vyžaduje, často provádění účinných randomizovaných studií schopných poskytnout spolehlivé důkazy o bezpečnosti a účinnosti potenciálně cenných intervencí velmi ztěžuje. Mezi problémy patří také začlenění nedostatečně zastoupených skupin obyvatelstva a nedostatečná rozmanitost.

I proto jsou jako způsob, jak obejít zmíněné problémy, stále více propagována data z reálné praxe (RWE). Navzdory malým náhodným chybám kolem odhadů účinků intervence, které mohou být získány analýzami velkých datových souborů, by se však na nerandomizované observační analýzy účinků intervence nemělo spoléhat jako na náhražku. Zejména kvůli designu a možnému statistickému zkreslení, kterým se nelze bez ohledu na sofistikovanost analýzy spolehlivě vyhnout, mohou být RWE nepřesná. Z toho důvodu odborné společnosti vyzývají k celosvětové akci s cílem znovu objevit randomizované klinické studie tak, aby byly vhodné pro účely 21. století.

Mezi všemi lékařskými specializacemi je kardiologie historicky lídrem v praxi založené na důkazech. Na základě průkopnických randomizovaných studií z roku 1980, např. ISIS, GISSI nebo GUSTO, byly koncipovány a rychle transformovány klinické postupy u akutního infarktu myokardu. Vysoce kvalitní studie také znamenaly obrovský klinický přínos, pokud jde o modifikaci hlavních kardiovaskulárních rizikových faktorů, jako je hypertenze a dyslipidémie, čímž byly v posledních desetiletích zachráněny miliony životů po celém světě. Navzdory těmto pokrokům však zůstávají kardiovaskulární onemocnění celosvětově hlavní příčinou úmrtí a invalidity a je potřeba určit další účinné terapie, zvýšit úsilí v oblasti prevence a precizní medicíny a určit, jak nejlépe využít účinné léčby, které již máme k dispozici (a tudíž nepoužívat ty, které nejsou účinné nebo bezpečné).

Vzhledem k tomu, že věkově specifická úmrtnost a závažná nemocnost klesají v důsledku lepší prevence a léčby, je obtížnější provádět spolehlivá hodnocení nových nebo stávajících intervencí. Nižší absolutní riziko kardiovaskulárních příhod znamená, že ke generování počtu sledovaných výsledků je zapotřebí stále větších vzorků. Navíc kardiovaskulární intervence často vyžadují dostatek času, než se přínosy projeví. Se zvyšujícím se rozsahem studií rostou finanční nároky a může existovat pokušení omezit dobu trvání následných opatření, aby bylo možné náklady kontrolovat a rychleji dostat nové léky na trh. Příkladem takovéto strategie jsou inhibitory PCSK9 (evolokumab a alirokumab). Tyto látky mají působivý účinek na snížení LDL cholesterolu a ve velkých randomizovaných studiích fáze III bylo jasně prokázáno, že bezpečně snižují závažné kardiovaskulární příhody. Nicméně s pouhými dvěma až třemi roky sledování je pravděpodobné, že tyto studie podcenily plný přínos prodloužené inhibice PCSK9 na kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Takže navzdory provádění rozsáhlých studií, které stály miliardy dolarů, je využívání těchto přípravků omezené (což souvisí i s jejich finanční náročností) a není využíván jejich plný potenciál pro zdravotní přínos populace ani v zemích s vysokými příjmy.

Záludnosti byrokracie

Během posledních 25 let došlo k obrovskému nárůstu pravidel a související byrokracie, jimiž se klinická hodnocení řídí. Pokyny Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi (GCP) byly poprvé vydány v roce 1996 a popisují odpovědnost a očekávání všech osob zapojených do provádění klinických hodnocení. Záměrem pokynu ICH‑GCP bylo zajistit bezpečnost a práva účastníků studií a také garantovat spolehlivost jejich výsledků tak, aby byla chráněna bezpečnost budoucích pacientů. Navzdory původně dobře míněným cílům je však nyní hlavní směr často přehnaně vykládán a prováděn způsoby, které jsou zbytečně obstrukční. Tyto problémy ještě zhoršuje finanční motivace některých stran (zejména smluvních výzkumných organizací) k tomu, aby ICH‑GCP nadměrně interpretovaly a profitovaly z dalších, často zbytečných postupů klinického hodnocení, jako jsou např. časté monitorovací návštěvy na místě, kdy méně nákladné přístupy k monitorování založené na datech mohou být informativnější.

Zatímco rostoucí složitost byla překážkou pro zkoušky prováděné průmyslem, přebujelé předpisy se staly mnohem většími překážkami pro provádění intervencí, které mají malou nebo žádnou komerční podporu. V důsledku toho bylo obtížné provést studie zaměřené na důležité otázky relevantní pro nízkopříjmové populace (např. infekce postihující srdce, jako je revmatická choroba srdeční, tuberkulózní perikarditida nebo Chagasova choroba) nebo ty, které mohou mít potenciálně velký klinický a populační přínos, ale zahrnují generické léky (např. polypill).

Jednoduché studie s globálním dopadem

Pandemie covidu‑19 poskytla tvůrcům klinických studií příležitost přehodnotit svoji práci a vzpomenout si na významné úspěchy konceptu kardiovaskulárních megastudií z roku 1980. Studie jako např. RECOVERY nebo World Health Organization Solidarity byly velmi zjednodušeny a navrženy tak, aby byly snadno administrovatelné v rušných nemocnicích, ve kterých se léčilo velké množství pacientů s covidem‑19. Měly být shromažďovány pouze základní údaje a kdykoli to bylo možné, většina následných informací byla odvozena z národních elektronických zdravotních záznamů (EHR). Důležité je, že se ukázalo, že takové studie mohou být prováděny v souladu se zásadami GCP a zároveň bez nadměrné interpretace nebo zbytečných komplikací. Naproti tomu mnoho jiných studií na covid‑19 mělo složité protokoly (např. přísnější kritéria způsobilosti, významný dodatečný sběr údajů nad rámec údajů shromážděných pro běžnou péči) se zaměřením na náhradní výsledky (např. čas do klinického zlepšení spíše než úmrtnost), takže jejich relativně malá velikost jim neumožnila poskytnout jasné důkazy o výsledcích, které jsou pro pacienty nejdůležitější.

Přínos digitalizace

Značné příležitosti pro zjednodušený průběh studií poskytuje od roku 2020 rapidně se rozvíjející digitalizace zdravotní péče s vysoce kvalitními EHR dostupnými jak pro nábor, tak pro sledování účastníků studií. Součástí úspěchu např. u studie RECOVERY byla celostátní dostupnost rutinních zdravotních údajů pro komplexní a kompletní sledování. Současné iniciativy rozšiřují tento přístup prostřednictvím rozvoje a využívání místních a národních registrů, které mohou usnadnit nízkonákladové, pragmatické „randomizované registrované studie“. Nicméně omezení přístupu k datům a zdrženlivost regulačních orgánů k přijímání údajů randomizovaných studií založených na EHR (zejména pro registraci léků) však vedly k nedostatečnému využívání tohoto přístupu k zefektivnění studií. Místo toho je kladen nepřiměřený důraz – a to i regulačními orgány – na používání takzvaných observačních studií RWE, a to navzdory potenciálním bias spojeným s těmito metodami.

Nedávné zkušenosti ukazují, že důležité klinické otázky lze řešit rychle v rámci zjednodušených hodnocení a zároveň zůstat v souladu se stávajícími pokyny. Přístup k provádění pokynů ICH‑GCP je však obvykle nepružný a často zahrnuje nadměrnou interpretaci, která potlačuje inovace v oblasti klinických hodnocení, což zvyšuje náklady v důsledku plýtvání, zpoždění a selhání. Po konzultaci s řadou zúčastněných stran – od pacientů a veřejnosti, kteří se dobrovolně účastní klinických studií, až po organizace, které poskytují dovednosti, finance a infrastrukturu pro provádění výzkumu – byla společností Wellcome, Gates Foundation a Africkou akademií věd založena společnost Good Clinical Trials Collaborative (GCTC), aby vypracovala komplexní revidované pokyny vhodné pro účely provádění randomizovaných studií ve 21. století. GCTC má prozkoumat principy pro všechny typy intervencí v oblasti zdravotní péče a vytvořit guidelines, jejichž cílem je podporovat vznik informativních, etických a účinných randomizovaných kontrolovaných studií. Návrh pokynů byl zveřejněn ke konzultaci a přezkumu v roce 2021 a revidované pokyny byly s podporou všech zmíněných mezinárodních kardiologických organizací vydány v květnu 2022 (https://www.goodtrials.org/guidance).

Důležitá role kardiovaskulárních organizací, společností a nadací

Jak se ve společném prohlášení zástupci ESC, AHA, ACC a WHF shodují, kardiologie poskytla základ pro éru velmi úspěšných klinických studií a má dobrou pozici pro znovuobjevení studií pro 21. století. Odborné společnosti jsou tudíž odhodlány zajistit, aby vysoce kvalitní studie i nadále poskytovaly randomizované důkazy, které budou zlepšovat klinickou péči o všechny pacienty napříč různými rasovými a genderovými identitami, socioekonomickými vrstvami a geografickými oblastmi.

„Moderní technologie v posledních desetiletích změnily lékařskou praxi a klinické studie, mají‑li být moderní terapie a léčebné strategie i nadále robustně vyhodnocovány, s nimi musejí držet krok. Digitální pokrok poskytuje zjednodušená řešení pro provádění klinických hodnocení, jako je např. sběr dat založený na aplikacích nebo vzdálené monitorování. Pandemie covidu‑19 nás donutila kritičtěji přemýšlet o mnoha prvcích každodenního života s rychlou změnou toho, co je nyní považováno za ,normální‘,“ shodují se odborníci s tím, že právě organizace, společnosti a nadace zabývající se kardiovaskulárním zdravím poskytují cenné fórum pro obhajobu vhodného používání rutinních EHR (tj. dat „reálného světa“) v rámci randomizovaných studií, uznávají obrovský potenciál centrálně nebo regionálně držených elektronických zdravotních údajů pro nábor a následné sledování klinických hodnocení, jakož i zdůrazňují závažná omezení používání observačních analýz, pokud je účelem vyvodit kauzální závěry o rizicích a přínosech intervence.

Tímto dokumentem se společnosti chtějí zapojit do vývoje a širokého přijetí konsensuálních pokynů pro klinická hodnocení, podporovat efektivnější regulační prostředí a umožnit výzkumným pracovníkům provádět mnohem efektivněji studie, které jsou potřebná ke zlepšení péče o pacienty

„A konečně, pandemie covidu‑19 znovu zdůraznila důležitost toho, aby se zaneprázdnění lékaři a jejich pacienti mohli účastnit randomizovaných studií. Je zřejmé, že bez trvalého úsilí o větší uplatňování zjednodušených přístupů a bez příznivějšího regulačního prostředí pro ty, kdo se rozhodnou vytvářet randomizované důkazy (namísto kontradiktorního přístupu, který se často používá při regulačních auditech), budou pacienti doplácet na to, že důležité klinické otázky nebudou spolehlivě řešeny, a to buď proto, že studie jsou příliš malé, nebo se kvůli nadměrným finančním nebo byrokratickým překážkám vůbec neprovádějí,“ uzavírají kardiologové.