Nobelova cena za fyziologii v roce 2017
Nauku o chronobiologii (z řeckého chronos – čas) lze datovat od 60. let minulého století. Název „chronobiologie“ uvedl do světa americký badatel rakouského původu Franz Halberg, ale k obecně uznávaným otcům‑zakladatelům nejspíše patří zejména americký vědec anglického původu Colin S. Pittendrigh, zvaný Pitt, německý vědec Jürgen Aschoff, ale jistě mnozí další badatelé, jak to již ve vědě bývá. Zmínění vědci se zúčastnili v roce 1960 sympozia ve slavné laboratoři v Cold Spring Harbour v USA, z něhož vzešla krásná kniha „The Biological Clock“. Co bylo na této knize tak základního? Poprvé v ní bylo jasně přijato, že denní rytmy, které pozorujeme, jako jsou např. rytmus ve spánku a bdění, v tělesné teplotě, v tvorbě a uvolňování hormonů a stovky a stovky dalších, jsou endogenní, a ne pouhé pasivní odpovědi na změny ve vnějším prostředí, tj. že jsou živým organismům vrozené. V neperiodickém prostředí, např. ve stálé tmě, běží rytmy volně s periodou blížící se, ale nerovnající se 24 hodinám. Říká se jim proto rytmy cirkadiánní (z latinského cirka – okolo a dies – den). Otcové zakladatelé též popsali, jak jsou cirkadiánní rytmy synchronizovány s 24hodinovým dnem daným otáčením Země okolo její osy, zejména jak jsou nastavovány světlou částí dne. Tyto cirkadiánní rytmy a hodiny, které je řídí, byly postupně studovány u různých druhů organismů, kromě jiného u plísně Neurospora, mušky octomilky a samozřejmě i u savců, zejména u myši domácí nebo člověka.
Řekne‑li se, že cirkadiánní hodiny a rytmy jimi řízené jsou vrozené, představíme si, že za tuto rytmicitu budou odpovědny nějaké geny. Již v roce 1971 popsali Američané Ronald I. Konopka (s předky možná českého původu?) jako student a jeho školitel Seymour Benzer, že mutace v jednom blíže neidentifikovaném genu, který nazvali „per“ (od periody), vede buď ke ztrátě rytmického chování mušky octomilky, nebo k podstatnému prodloužení či naopak zkrácení délky jejího subjektivního dne v neperiodickém prostředí. Tehdy však tento gen ještě neizolovali. Až s nástupem nových molekulárněbiologických metod nastal hon na geny odpovědné za cirkadiánní rytmicitu, tj. na hodinové geny.
V případu plísně Neurospora je izolovali Jay C. Dunlap a Jennifer J. Loros, ale kameny této rytmicity nebyly příliš podobné savčím genům, byť mechanismus tvorby přibližně 24hodinové smyčky byl obdobný. Kdo se však jako první skutečně přiblížil vyluštění základního molekulového mechanismu podmiňujícího cirkadiánní rytmy, byli letošní nositelé Nobelovy ceny, kteří studovali tyto děje na octomilce. V roce 1984 Jeffry C. Hall a Michael Rosbash z Brandeis University v úzké spolupráci s Michaelem W. Youngem z Rockeffeler University izolovali gen per. Hall s Rosbashem pak popsali, jak se jeho proteinový produkt PER hromadí v buňce v noci a je rozkládán během dne, jak tudíž osciluje během 24hodinového cyklu. V roce 1990 pak popsali spolu s Paulem E. Hardinem zpětnou negativní smyčku, kterou se tvorba PER sama reguluje. Nahromadí‑li se totiž PER v dostatečném množství, přejde z cytoplazmy do jádra buňky a potlačí přepis svého vlastního genu, a tudíž svou produkci. Když pak množství PER poklesne, produkce se opět obnoví. Ale jak se PER dostane z cytoplazmy do jádra buňky? Na tuto otázku nalezl v roce 1994 odpověď Michael W. Young, když izoloval další hodinový gen z octomilky, tzv. timeless neboli tim. TIM, proteinový produkt genu tim, vytvoří dimer s PER a jako komplex vstoupí do jádra a zablokuje produkci PER. Dodnes si vzpomínám na článek v časopise Science napsaný Stevem Reppertem o tomto objevu, jak PER a TIM v objetí v rytmu tanga vtančí spolu do jádra. V roce 1998 Michael W. Young izoloval ještě další hodinový gen octomilky, který periodu oscilací více přibližuje 24 hodinám. Podstatné molekulové principy pro činnost biologických hodin tak byly zhruba popsány.
Rychle pak byly izolovány hodinové geny savců, a tudíž i člověka. Ukázalo se, že hlavní molekulové procesy i stavební kameny pro činnost hodin u savců jsou velmi podobné těm u mušky octomilky. O poznání hodinového mechanismu u savců se nejvíce zasloužili američtí vědci Joe S. Takahashi a Steven M. Reppert. Dnes již víme, že hodinový strojek se skládá nejméně ze sedmi kánonických hodinových genů zapojených do negativních i pozitivních transkripčně‑translačních zpětnovazebných smyček. Jakmile vědci měli v rukou hodinové geny, dokázali ukázat s pomocí jejich rytmického vyjadřování, že hodinami nejsou jen centrální a nejdůležitější hodiny uložené u savců, a tudíž i u člověka ve dvou shlucích nervových buněk, v tzv. suprachiasmatických jádrech (SCN) v části mozku hypothalamu, ale že hodiny se vyskytují i ve všech periferních orgánech, ba i v částech mozku mimo SCN. To byl další velký zlom v chronobiologickém bádání, o který se jako první převážně zasloužila laboratoř švýcarského badatele Ueli Schiblera. Od tohoto zjištění bylo již zapotřebí zvažovat celý časový cirkadiánní systém organismu, a ne pouze centrální hodiny a rytmy jimi řízené. Lze říci, že centrální hodiny savců v SCN jsou jako jediné seřizovány vnějším osvětlením a koordinují čas ve všech orgánových hodinách k jednotnému času. Slouží tedy spíše jako dirigent orchestru, koordinující hru jednotlivých nástrojů.
Narušení vnitřního časového systému, ať již lety přes časová pásma, směnným provozem, nevhodným osvětlením, či příjmem potravy v noci nebo hlavním spánkem mimo subjektivní noc jedince, může způsobit desynchronizaci časového systému s vnějším dnem i jednotlivých orgánových hodin mezi sebou. Toto narušení může pak být rizikovým faktorem pro nádorová, kardiovaskulární, metabolická či psychická onemocnění a oslabuje imunitní systém. Proto porozumění časovému systému a jeho molekulové podstatě, ke kterému tak rozhodujícím způsobem přispěla trojice badatelů Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash a Michael W. Young, je zásadní pro uvědomění si a prevenci těchto rizik. Colin S. Pittendrigh, starý Pitt, ještě před svou smrtí v roce 1996 napsal prozíravě v „Dopise mým přátelům“, že je na čase přestat uvažovat o biologických hodinách jako takových, ale že je nutno zvažovat celý časový program organismu, časový systém a jeho vzájemnou propojenost. A v tomto duchu bychom také měli o cirkadiánním časovém programu uvažovat – jako o nejvíce integrujícím systému v organismu. Je dobře, že se badatelům v tomto oboru, ať již jej nazveme chronobiologie, či nauka o biologických rytmech, dostalo nejvyšší vědecké pocty – Nobelovy ceny. Je jen škoda, že se toho nedožili zakladatelé tohoto oboru.
Zdroj: MT