S inhibicí SGLT 2 není čas ztrácet čas
Glifloziny patří mezi farmakologická překvapení třetího milénia. Zpočátku asi nikdo nečekal, že některé léky z této skupiny získají hned několik velmi širokých indikací – diabetes 2. typu (T2DM), srdeční selhání bez ohledu na ejekční frakci levé komory (EF LK) nebo chronické onemocnění ledvin (CKD). „Inhibitory SGLT‑2 jsou po několika dekádách od uvedení inhibitorů ACE (ACEI) na trh prvními léky, které nepůsobí jen symptomaticky, ale mají přímý kombinovaný kardioprotektivní a nefroprotektivní efekt,“ sdělil na letošním Mezioborovém sympoziu v Hradci Králové prof. MUDr. Martin Prázný, CSc., Ph.D., z III. interní kliniky endokrinologie a metabolismu 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Boehringer Ingelheim.
Jak prof. Prázný připomněl, v penetraci této lékové skupiny do běžné klinické praxe panují v České republice zatím značné rezervy. Dosud u gliptinů dominovala antidiabetická indikace a v prvních třech kvartálech roku 2021 bylo takto léčeno jen necelých 80 000 pacientů. Profesor Prázný dále připomněl, že hlavní data o účinku empagliflozinu pocházejí ze studie EMPA‑REG OUTCOME a série studií EMPEROR. Těch se zúčastnili nemocní s často již pokročilým onemocněním s dalšími komorbiditami a komplikacemi. „Tím může docházet k falešnému zdání, že inhibitory SGLT‑2 jsou indikovány jen u podobně rizikových pacientů. Stále více observačních dat z reálné klinické praxe ale ukazuje, že glifloziny mají přínos i u pacientů s ještě plně nevyjádřenou patologií, nebo dokonce preventivně. Prospektivní klinické studie je v tomto smyslu poměrně obtížné provést, v nízkorizikových populacích trvá dlouho, než dojde k dostatečnému počtu příhod k demaskování statistické významnosti, a studií by se tak muselo účastnit technicky obtížné množství pacientů,“ komentoval a pokračoval: „U nízkorizikových osob jsou tak velmi cenná observační databázová data, která zahrnutí tak velkého počtu subjektů umožňují. Tématu se věnovala práce autorů Schechter et al., která analyzovala údaje z velké izraelské databáze. Zahrnula pacienty s T2DM, kteří ovšem měli normální funkci ledvin bez proteinurie s průměrnou eGFR 93 ml/min/1,73 m2. Tito pacienti dosud neprodělali žádnou kardiovaskulární příhodu a celkově byli v nízkém kardiorenálním riziku. Pacienti, u kterých byla v období 2015–2021 zahájena léčba empagliflozinem, byli porovnáváni se srovnatelnými pacienty léčenými inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP‑4i) na základě metody propensity score‑matching s využitím 120 parametrů, celkem se podařilo vytvořit 5 195 párů. Primární sledovaný parametr byl kompozit setrvalého snížení eGFR o alespoň 40 %, terminálního stadia selhání ledvin a celkové mortality během mediánu sledování 35,2 měsíce. U pacientů léčených empagliflozinem došlo k 172 příhodám ve srovnání s 215 příhodami u osob na DPP‑4i (HR 0,79; 95% CI 0,65–0,97; p = 0,02). Empagliflozin se tak jeví jako vhodný lék u všech diabetiků, bez ohledu na výchozí funkci ledvin nebo úroveň kontroly diabetu.“
Jiným příkladem reálné zkušenosti s empagliflozinem z klinické praxe je americká databázová studie EMPRISE, do které byli zahrnuti nemocní s celou šíří kardiovaskulárního rizika tak, jak je to běžné v diabetologických ambulancích, již vyjádřené kardiovaskulární onemocnění mělo 28 procent z nich. Pacienti, u kterých byla zahájena léčba empagliflozinem, byli rovněž srovnáváni s pacienty s nově nasazeným DPP‑4i, celkem bylo vytvořeno 39 072 párů. Subjekty z empagliflozinové skupiny sice zažívaly srovnatelně často kompozit infarktu myokardu a cévní mozkové příhody, méně často ale byly hospitalizovány pro srdeční selhání jako primární diagnózu (HR 0,48; 95% CI 0,35–0,67). Podávání empagliflozinu navíc vedlo ke snížené celkové mortalitě oproti i tak moderní léčbě DPP‑4i (HR 0,52; 95% CI 0,38–0,72). Z hlediska bezpečnosti byly oba farmakologické přístupy srovnatelné, kromě zvýšeného rizika diabetické ketoacidózy a naopak sníženého rizika akutního ledvinného selhání v empagliflozinové větvi. „Studie EMPRISE tak kopírovala to, co už jsme u empagliflozinu sledovali v registrační studii kardiovaskulární bezpečnosti EMPA‑REG OUTCOME. Registrační studie ale byla provedena na vysoce rizikové populaci, která nebyla reprezentativní pro všechny diabetiky. Také díky EMPRISE nyní víme, že i méně rizikoví nemocní z gliflozinu jednoznačně profitují. Diabetická ketoacidóza byla v této studii stále vzácná, přesto překvapila její poměrně vysoká incidence ve srovnání s výskytem běžným v našich podmínkách. Na naší klinice se nemocní s diabetickou ketoacidózou vyskytují spíše vzácně a většinou se jedná o pacienty léčené jinými antidiabetiky, než jsou glifloziny,“ komentoval prof. Prázný.
Nefropatie u diabetiků
Gliflozinům z pohledu nefrologa se věnoval prof. MUDr. Ivan Rychlík, CSc., FASN, FERA, z Interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady v Praze. „Diabetická nefropatie patří mezi mikrovaskulární komplikace diabetu, zdaleka ne každá nefropatie u diabetika ale je této etiologie. Vzhledem ke společným rizikovým faktorům se v populaci diabetiků vyskytují často rovněž nefropatie na podkladě difuzního aterosklerotického nebo hypertenzního poškození, respektive stenózy ledvinné tepny, nefrotoxického účinku léků nebo glomerulonefritidy, většinou se jedná o různě vyjádřené kombinace těchto vlivů. Pečlivá diagnostika je klíčová, rizikovým faktorem progrese je především proteinurie. Výhodou managementu nefropatií u diabetiků je, že Česká diabetologická společnost ČLS JEP a Česká nefrologická společnost vydávají společné doporučené postupy, takže se klinici mohou opřít o algoritmy s multioborovým přesahem,“ uvedl a doplnil: „Většinou se jedná o postižení ledvinné kůry s příznaky, které lze odhalit běžným vyšetřením, dřeň je postižena při intersticiální nefritidě, problémem mohou být také ledvinné cysty, na jejichž managementu pracujeme společně s urology. Mezi obecnou odbornou veřejností je někdy opomíjeno velmi důležité vyšetření 24hodinové diurézy. To je přitom zásadní už jenom proto, že pacienti mají často pocit, že mají hodně pít, a podobný pokyn dokonce někdy dostanou i od lékaře. U pacientů s vyjádřenou nefropatií to přitom může být škodlivé. Cenné informace lze získat také z analýzy močového sedimentu, kultivačního vyšetření moči a sonografie. Bohužel CKD je často opomíjeno, a to i přes to, že se jedná o velmi významný prognostický faktor. Jeho odhalení a další diagnostika na základě komplexního vyšetření je přitom nezbytná pro zahájení adekvátní léčby na základě tvrdých klinických dat. K dispozici jsou totiž léky s nefroprotektivním efektem, glifloziny, které je namístě intenzivně používat, a jejich prosazení je důležitým úkolem pro odborné společnosti. Zatím se to daří, již nyní mohou nefrologové terapii inhibitory SGLT‑2 zahajovat u diabetiků. Glifloziny v této indikaci se již dostaly do doporučení velkých mezinárodních odborných společností s velmi přesvědčivým stupněm evidence. Stále více se tak ukazuje, že inhibitory SGLT‑2 jsou léky pro komplexní strategii léčby polymorbidních pacientů s postižením metabolismu, kardiovaskulárního a renálního systému.“
Otázkou k odborné diskusi je podle prof. Rychlíka načasování indikace gliflozinů: „Na tom, kdy se inhibitory SGLT‑2 zařadí do medikace, záleží. I u diabetiků 2. typu s rozvinutým CKD nebo srdečním selháním prokazatelně snižují mortalitu, pravděpodobně nejrobustnějšího efektu ale bude dosaženo, pokud bude léčba zahájena ještě před plným vyjádřením nefropatie. To podporují i data ze studie EMPA‑REG OUTCOME, ve které bylo nejsilnějšího snížení mortality dosaženo právě u účastníků, kteří ještě nevykazovali známky pokročilého srdečního nebo ledvinného selhání. Překážkou v tomto smyslu mohou být úhradové limity, ale vzhledem k přesvědčivé evidenci je namístě lék nemocným nabídnout alespoň v režimu vlastní úhrady, kromě toho je žádoucí vyvíjet na plátce adekvátní tlak k posunutí preskripčních omezení,“ řekl.
Profesor Prázný se i zde přimluvil k aktivnímu přístupu nejenom u vysoce rizikových nemocných, ale i u osob s nižším nebo středním rizikem. „Vzhledem k tomu, že je k dispozici nefroprotektivní lék nad rámec ACEI, nebylo by od věci zavést více či méně plošný screening CKD alespoň u diabetiků. Jenom při aktivním vyhledávání nemocných lze změnit současnou situaci, kdy je CKD velmi poddiagnostikovaným problémem. Platí přitom, že z gliflozinů profitují opět i pacienti s poškozením ledvin, kteří jsou v nižším riziku, například v časnějších fázích onemocnění,“ souhlasil.
Kardiologický přesah gliflozinů
Kardiologický přesah přiblížil MUDr. Jiří Veselý z ordinace EDUMED s. r. o. v Náchodě. „Empagliflozin je jedním ze dvou gliflozinů, které disponují daty pro kardioprotektivní efekt u osob se srdečním selháním, a to jak se sníženou EF LK (HFrEF) na základě studie EMPEROR‑Reduced, tak u osob s mírně sníženou (HFmrEF) nebo zachovanou (HFpEF) EF LK na základě studie EMPEROR‑Preserved. Díky těmto poznatkům byl v podstatě uniformně ve všech významných mezinárodních doporučeních schválen s úrovní IA v indikaci HFrEF, studie EMPEROR‑Preserved byla publikována později a lék se tak zatím s úrovní IIa dostal do sdružených doporučení AHA/ACC/HFSA, v čase vydání recentních doporučení ESC ještě nebyla evidence publikována, nicméně v jejich aktualizaci se se zařazením empagliflozinu v podobné naléhavosti počítá. V amerických doporučeních jsou inhibitory SGLT‑2 zmíněny jako žádoucí i u osob v pouhém zvýšeném riziku rozvoje srdečního selhání, například při mírně zvýšené koncentraci natriuretických peptidů nebo s incipientními známkami diastolické dysfunkce, a to zejména u pacientů s T2DM. V indikaci HFrEF je empagliflozin, respektive dapagliflozin, jedním ze čtyř pilířů farmakoterapie, která by měla být nasazena co nejdříve u všech pacientů, u kterých neexistuje kontraindikace. Kromě toho by pacienti měli být léčeni ACEI, respektive sartanem nebo ARNI, inhibitorem mineralokortikoidního receptoru (MRA) a betablokátorem. Nemocní, u kterých dochází ke kongesci, by potom měli dostávat kličková diuretika k symptomatické úlevě. Obecně lze říci, že kontraindikací pro nasazení gliflozinů je jen málo, jedná se především o pokročilé selhání ledvin s eGFR pod 20 ml/min/1,73 m2. Pozice kardiologů je navíc v tomto smyslu do určité míry jednodušší než pozice diabetologů, kteří jsou limitováni preskripčním omezením, jež se docela nezakládá na dostupné evidenci a podle něhož mohou být glifloziny s úhradou pojišťoven nasazeny až po selhání jiné terapie,“ uvedl MUDr. Veselý a dále upozornil: „Bohužel přes nesporná klinická data o prospěšnosti empagliflozinu u pacientů se srdečním selháním napříč celým spektrem EF LK jsou léky v současnosti hrazeny jen u osob s HFrEF, u ostatních jsou sice dle SPC indikovány, ale nemocní si je musejí zatím plně hradit z vlastních zdrojů. To samozřejmě může být pro mnoho lidí překážka, celá řada z nich se ale nechá po adekvátním vysvětlení přínosu přesvědčit.“
Rozdělovat diabetiky na rizikové a nerizikové je absurdní
Rizikovým osobám s diabetem se věnovala také MUDr. Sylvie Štrégl Hrušková z Interního oddělení nemocnice v Rumburku a Kardiovaskulárního centra Krajské nemocnice Liberec: „Rozdělovat nemocné s diabetem na rizikové a nerizikové je do jisté míry absurdní, T2DM sám o sobě představuje tak významný kardiovaskulární rizikový faktor, že silně ohrožuje v podstatě úplně všechny postižené. Jeho progrese je skutečně různě rychlá, ale naprostá většina pacientů trpí dalšími komorbiditami, o izolovanou diagnózu se jedná opravdu spíše výjimečně. Vzácné potom není u diabetiků ani prodělání významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární příhody v osobní anamnéze, respektive souběžné srdeční selhání. Na druhou stranu s moderní terapií se jejich dlouhodobá prognóza zlepšuje, kromě toho stoupá i kvalita života, i proto je stále naléhavější aktivně vyhledávat osoby s prediabetem nebo časným diabetem a adekvátně je léčit. Právě inhibitory SGLT‑2 v tomto smyslu představují vhodné léky, které komplexně ovlivňují nejenom diabetes jako takový, ale i řadu častých komorbidit, respektive působí preventivně proti progresi srdečního selhání,“ shrnula.