Blokátory MR v léčbě kardiovaskulárních chorob

I letošní XXXVII. konference České společnosti pro hypertenzi a XXIX. konference České asociace preventivní kardiologie ČKS, která se měla ve dnech 8. a 9. října konat v Českém Krumlově, proběhla nakonec virtuálně. Jedním z témat byl i význam blokátorů mineralokortikoidních receptorů (MR) v léčbě kardiovaskulárních chorob, zejména v léčbě arteriální hypertenze.

Jak hned v úvodu připomněl prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc., z Centra pro hypertenzi, III. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze, na podkladě množství experimentálních i klinických dat dnes již není pochyb o tom, že nepřiměřená sekrece aldosteronu či zvýšená aktivace mineralokortikoidních receptorů může vést k řadě nežádoucích důsledků na nejrůznějších úrovních. Pozorovat je lze na úrovni ledvinné, kde dochází k porušení vodní a elektrolytové rovnováhy se vznikem renální dysfunkce a arteriální hypertenze. Dále na úrovni cévní, a to vznikem endoteliální dysfunkce a urychlením fibrotických cévních změn s následným zvýšením periferní cévní rezistence, nebo na úrovni srdeční, kde aldosteron může akcelerovat vznik srdeční fibrózy.

K současným možnostem, které jsou na poli inhibice aldosteronu v dnešní praxi využívány, patří právě blokátory MR k těm nejosvědčenějším. Nejčastěji využívány jsou steroidní přípravky jako spironolakton nebo eplerenon. Dostupné již začínají být i blokátory MR nesteroidní povahy, např. finerenon nebo dihydropyridinové blokátory Ca kanálu. Inhibitory aldosteron‑syntázy zatím významnější místo vzhledem k rozporným výsledkům v klinických studiích nezaujímají.

Za připomenutí podle prof. Widimského stojí Framinghamská studie, která zkoumala potenciální vztah mezi koncentracemi aldosteronu a hodnotami krevního tlaku jak u normotenzních, tak u hypertenzních osob. „Ukázalo se, že existuje asociace mezi výší krevního tlaku a koncentracemi aldosteronu v cirkulaci jak v pásmu hypertenze, tak i normotenze. Čím vyšší byla koncentrace aldosteronu, tím byly i vyšší hodnoty TK.“

Mezi rizikové faktory těžších forem hypertenze, případně rezistentní hypertenze, patří kromě těch, které jsou obecně známy, jako je užívání alkoholu, chronické onemocnění ledvin, diabetes mellitus, obezita, hypertrofie LK či genetické faktory, i rizika méně známá. Zde hovoříme zejména o nepřiměřené sekreci aldosteronu, která může vést u primární i sekundární – endokrinní hypertenze k významnému navýšení TK, pro což dnes již existuje řada dokladů.

Jedním z prvních jsou výsledky prospektivní studie rezistentní hypertenze u 175 nemocných (de Souza F et al. Hypertension 2010;55:147–152), kde byl podáván spironolakton v dávce 25–100 mg. Po sedmi měsících léčby byl patrný zejména významný pokles 24hodinového TK (AMTK) o 16/9 mm Hg, klinický TK poklesl o 14/7 mm Hg. „Jedná se o jednu z prvních studií poukazujících na velmi dobrý aditivní efekt spironolaktonu v léčbě esenciální hypertenze. Dnes již pro to máme i doklady z velkých mortalitních studií, např. ASCOT (n = 1 411), z níž víme, že použití spironolaktonu jako čtvrtého léku v nižší dávce 25–50 mg vedlo k významnému snížení klinického TK o 21,9/9,5 mm Hg,“ připomněl prof. Widimský.

Pozitivní podle něho je i fakt, že pro tuto oblast máme i vlastní česká data. Např. olomoucká studie ASPIRANT potvrdila, že přidání spironolaktonu vedlo k významnému poklesu TK u osob s rezistentní hypertenzí. Obdobně tomu bylo u pražské studie PRAGUE‑15 porovnávající přidání spironolaktonu ke stávající léčbě oproti renální denervaci + farmakologické léčbě. I zde výsledky hovoří jednoznačně pro farmakologickou léčbu, která vedla k významnému ovlivnění systolického i diastolického krevního tlaku.

V tomto kontextu připomněl prof. Widimský nejcitovanější studii v této oblasti, studii PATHWAY‑2, která crossover designem srovnávala spironolakton s doxazosinem a bisoprololem u nemocných s rezistentní hypertenzí. Tyto přípravky byly přidávány jako čtvrtý lék terapie. Výsledky opět potvrdily superioritu spironolaktonu. Za zajímavé prof. Widimský označil, že v této dávce spironolaktonu (25–50 mg) došlo pouze k mírnému nárůstu hodnot kalémie (průměrně o 0,4 mmol/l). Při sumárním pohledu na všechny dosavadní velké studie, které se přidáním spironolaktonu do kombinační léčby rezistentní hypertenze zabývaly, je zřejmé jeho významné antihypertenzní působení.

Role blokátorů MR v guidelines

Jednoznačné výsledky studií se promítly také do nových guidelines. I nové guidelines České společnosti pro hypertenzi doporučují při léčbě rezistentní hypertenze, tedy takové hypertenze, kde přetrvává TK ≥ 140/90 mm Hg navzdory podávání nejméně trojkombinace antihypertenziv včetně diuretik v maximálních tolerovaných dávkách, podávání malé dávky spironolaktonu (12,5–25 mg) jako čtvrtého léku. Základem léčby je trojkombinace (nejčastěji inhibitor ACE nebo sartan + blokátor kalciového kanálu + diuretikum), nejlépe jako fixní kombinace v jedné tabletě.

Obdobně Evropská společnost pro hypertenzi a Mezinárodní společnost pro hypertenzi (ESH a ISH) doporučují na základě řady studií ve svých guidelines téměř totožně spironolakton jako čtvrtý lék v dávkách 12,5–50 mg.

Dostatek dat dnes již máme i pro příznivé působení blokátorů MR u osob s chronickým srdečním selháním. Např. studie RALES hodnotila přidání spironolaktonu ke standardní léčbě u pacientů se srdečním selháním. Výsledky ukázaly signifikantní redukci celkové i kardiovaskulární mortality a zlepšení kvality života. Další studie, jako např. studie EPHESUS nebo EMPHASIS‑HF, zkoumaly efektivitu a bezpečnost eplerenonu. I v tomto případě podávání tohoto blokátoru MR vedlo k přesvědčivému klinickému benefitu.

Současné indikace spironolaktonu:

• léčba primárního hyperaldosteronismu
• přídatná léčba srdečního selhání (NYHA třída III–IV a EF ≤ 35 %) a arteriální hypertenze,
• edémy v případě nefrotického syndromu,
• ascites a edémy v případě jaterní cirhózy,
• ascites způsobený maligním nádorem,
• hypokalémie, pokud jsou jiná opatření považována za nedostatečná nebo nevhodná. Také jako profylaxe hypokalémie u léčby digitalisem, kdy jiná opatření jsou považována za nedostatečná nebo nevhodná.

Je tedy pochopitelné, že spironolakton má v současné době v České republice narůstající preskripci. Podle aktuálních dat užívá v ČR dávku 25 mg, s níž se pojí jen minimum nežádoucích účinků a minimální zvýšení koncentrace draslíku, celých 85 procent pacientů léčených tímto lékem. Data zachycující preskripci spironolaktonu v delším časovém horizontu (2012–2019) ukazují narůstající trend. Obdobně je tomu i u eplerenonu, naopak u některých centrálně působících látek dochází k poklesu preskripce.

Jak prof. Widimský shrnul, spironolakton má významné komplexní působení. Má prolongovaný a silný antihypertenzní účinek již v nízkých dávkách (25 mg). Velmi významné je i jeho antifibrotické, antioxidační a antiproliferativní působení. Dávky, které jsou v klinické praxi běžně používány, tedy 25, případně 12,5 mg, vedou k poměrně nízkému výskytu nežádoucích účinků, což je velmi povzbudivé.

„V posledním desetiletí navíc přibývá důkazů o příznivém efektu blokátorů aldosteronových receptorů na krevní tlak i na orgánové postižení u nemocných s arteriální hypertenzí i u pacientů se srdečním selháním. Spironolakton je u hypertenze nejúčinnější lék z celé této skupiny. Je velmi účinný u esenciální hypertenze, kdy je přidáván jako čtvrtý lék. Zde jsou všechny guidelines identické. Spironolakton je zároveň základním lékem pro léčbu primárního aldosteronismu, což je nejčastější forma sekundární hypertenze s prevalencí kolem čtyř až pěti procent v populaci hypertoniků. Eplerenon má sice lepší toleranci, ale menší antihypertenzní účinek a kratší biologický poločas, takže je potřeba jej obvykle dávkovat 2× denně. Význam dalších přístupů k inhibici aldosteronových účinků je zatím nejasný a řada zajímavých klinických studií v současné době ještě probíhá,“ uzavřel svůj příspěvek prof. Widimský.

Zdroj: MT