Bojíme se inhibitorů PCSK9? Jestli ano, proč je naše obava zbytečná

Dnes je již zřejmé, že nástup inhibitorů PCSK9 přinesl v posledním desetiletí zřejmě největší změnu ve farmakoterapii kardiovaskulárních chorob, zejména hyperlipidémie. Téma inhibitorů PCSK9 bylo i předmětem sympozia podpořeného společností Sanofi, které se konalo 24. června v rámci letošních Letních dnů interní medicíny.

Při odpovědi na otázku, zda se bojíme inhibitorů PCSK9, je podle předsedy České internistické společnosti ČLS JEP prof. MUDr. Richarda Češky, CSc., III. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha, potřeba vycházet z toho, zda u pacienta s familiární hypercholesterolémií (FH) nebo u pacienta po akutním koronárním syndromu existuje racionální důvod, proč inhibitor PCSK9 nenasadit. Důvodem by mohly být obavy kvůli vysoké ceně, ta však v tomto případě není zdaleka tak vysoká, jako obvykle centrová léčba bývá. Cena inhibitorů PCSK9 zhruba odpovídá ceně moderní antidiabetické léčby. Pro někoho může být důvodem nemožnost preskripce těchto léků. Na území ČR však dnes již funguje minimálně 26 center a další přibývají, takže není problém takovéto pracoviště najít a pacienta do něho odeslat. Třetím důvodem pak může být obava z příliš nízkého cholesterolu. „V některých studiích s inhibitory PCSK9 se skutečně dostávaly určité skupiny pacientů na hodnoty LDL‑C 0,3 nebo 0,4 mmol/l. Nicméně fakt je ten, že i tito pacienti stále profitovali z léčby. Naproti tomu je třeba připomenout, že pacienti v těžkém stavu se v něm neocitnou proto, že by měli nízký cholesterol, ale nízký cholesterol mají jako důsledek tohoto stavu, který může být způsoben nádorovým nebo zánětlivým onemocněním. U zánětu se dokonce zdá, jak bylo popsáno u COVID‑19, že buňka se brání tím, že snižuje koncentraci cholesterolu, čímž zabraňuje vstupu viru přes buněčnou membránu. Nízký cholesterol rozhodně nepředstavuje žádné riziko ani z hlediska zánětu nebo nádoru,“ uvedl prof. Češka.

Lesk a bída hypolipidemické léčby

Jak ve své přednášce s názvem Větší a menší lesk hypolipidemické terapie v ČR uvedl prof. MUDr. Jan Piťha, CSc., Klinika kardiologie / Laboratoř pro výzkum aterosklerózy IKEM v Praze, situace u nás sice není dramaticky špatná, ale stále je v oblasti hypolipidemické terapie co zlepšovat.

Ideálním pacientem s aterosklerotickým kardiovaskulárním (KV) onemocněním je nekuřák s minimálně 30minutovou fyzickou aktivitou denně, relativně štíhlý, především v pase (BMI pod 25 kg/m², pas pod 94 cm u muže, 80 cm u ženy), optimální STK se dnes již bude blížit 120 (zatím 130–140/80–85 mm Hg) a hodnoty cholesterolu je třeba cílit stále níže (LDL cholesterol méně než 1,8 mmol/l). Pokud tyto hodnoty jsou přítomny od mládí a trvale, jde o ideálního nepacienta.

„Naším cílem jsou skutečně velmi nízké hodnoty LDL‑C, přitom je potřeba připomenout, že pokud je pacient na hypolipidemické léčbě a má velmi nízký LDL‑C (pod 1 mmol/l), měli bychom rozhodně nejprve myslet na nádorové onemocnění nebo hyperfunkci štítné žlázy, ale rozhodně ne na to, zda vysazovat hypolipidemickou terapii, či nikoli. Cílové hodnoty plazmatických lipidů a lipoproteinů se neustále snižují, včetně non‑HDL cholesterolu. U extrémně rizikových pacientů, kteří podstupují opakované revaskularizace, usilujeme tedy o co nejnižší koncentrace LDL‑C a jsme přesvědčeni, a všechna data tomu nasvědčují, že jim tím prospíváme,“ uvedl prof. Piťha.

Jak upozornil, u většiny pacientů by vůbec nemuselo dojít k dyslipidémii, hypertenzi, diabetes mellitus, případně k renální insuficienci, kdyby dodržovali základní režimová opatření, která mohou příznivě ovlivnit celou řadu rizikových faktorů. Rizikové faktory působí na tepny, a to vznikem aterosklerózy nebo arteriosklerózy, které jsou příčinou ischemických komplikací – ischemické choroby srdeční, srdeční insuficience, cévní mozkové příhody, ischemické choroby dolních končetin nebo stenózy renálních tepen. Zde pak často nezbývá nic jiného než sledovat přirozený průběh onemocnění, jehož průběh lze již modifikovat jen do určité míry. Hlavní zvrat, tedy zavedení režimových opatření a farmakoterapie (případně instrumentální metody), by měl přijít v době počínajícího a klinicky němého cévního postižení, ideálně jistě ještě dříve, rozhodně před vznikem klinických příhod.

Proč ne vše funguje?

„Myslím, že většina z nás již léčí dobře, alespoň podle předchozích guidelines, nicméně s dalšími a dalšími novými změnami se zdá, že jsme na tom hůře a zůstáváme na místě. Z toho možná někdy může pramenit určitá frustrace. Medicína je ale obor, který se neustále vyvíjí, a jsme šťastni, že v oblasti KV chorob a v oblasti lipidologie je tolik nového. Měli bychom si vážit toho, že v našich ambulancích máme možnost ovlivňovat osudy pacientů, a to v populačním měřítku možná více než ve specializovaných centrech,“ domnívá se prof. Piťha.

K základním pilířům současné hypolipidemické terapie patří bezpochyby léčba statiny (dostupné pro všechny ambulance internistů a kardiologů v ČR), ideálně v kombinaci s ezetimibem. Dalším pilířem jsou inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (inhibitory PCSK9), které, jak prof. Piťha uvedl, mají velice dobrý efekt na LDL‑C, dobrý efekt na triglyceridy a zřejmě i účinky mimolipidové. Na ovlivnění klinických příhod máme u těchto léků asi jedna z nejlepších dat v medicíně vůbec.

K nadějným lékům v současnosti patří právě vakcíny typu inhibitoru PCSK9 snižující LDL‑C na nízké hodnoty, a působí i na lipoprotein(a), další z faktorů, které jsme dosud nebyli schopni příliš ovlivnit. Překážkou se může zdát, že léky jsou vázány na specializovaná centra, v několika je i možnost velmi razantní léčby lipoproteinovou aferézou.

Zatímco kombinace statinů s ezetimibem je dostupná pro miliony pacientů, inhibitory PCSK9 lze v centrech podávat statisícům rizikových pacientů, lipoproteinová aferéza je nyní podávána jen desítkám pacientů (ve FN Hradec Králové, IKEM, FN v Motole). Jde o účinnou léčbu určenou pouze těm nejrizikovějším pacientům, která je ale finančně nejnáročnější a pojí se s určitým diskomfortem pro pacienty.

„Ne všichni pacienti jsou okamžitě indikováni k agresivnější léčbě. Vždy bychom nejprve měli zkusit nejvyšší dávky účinných statinů a jejich kombinaci s ezetimibem. Dobrá zpráva také je, že ve skupině inhibitorů PCSK9 bude možné mít lék, který lze podávat jen jednou měsíčně, což by mohlo zvýšit adherenci i compliance u části pacientů,“ připomíná prof. Piťha.

Jak v ČR vypadá kontrola LDL‑C v praxi, ukazují data z průzkumu zhruba 3 500 ambulancí praktických lékařů (Šatný M, Vrablík M. LIPIcontrol2 aneb co se změnilo po 3 letech. Athero‑ Rev 2020:5(3):185–190). Zde se ukázalo, že nijak přísné hodnoty LDL‑C (pod 3 mmol/l) dosahovala pouze třetina pacientů. Dosažení LDL‑C pod 1,8 mmol/l, což je cíl u rizikových pacientů, včetně diabetiků, je dosahováno jen u jednotek procent léčených. Často není vina na straně lékařů, ale horší adherence k režimovým opatřením, která by jednoznačně pomohla LDL‑C na populační úrovni snížit. Situace je obdobná i v jiných zemích, o čemž svědčí zahraniční data, podle nichž cílových hodnot (tehdy doporučených 1,8 mmol/l) dosahovala pouze třetina vysoce rizikových pacientů s ICHS léčených vysoce intenzivní dávkou statinů. „Právě pacienti po akutním koronárním syndromu jsou těmi nejrizikovějšími a v této době by určitě bylo zapotřebí nasadit hypolipidemickou terapii a zabránit dalšímu bujení aterosklerotických plátů, navíc, jak dnes již víme, statiny mají zřejmě i protizánětlivý efekt,“ dodává prof. Piťha.

Data z koronární jednotky IKEM (cca 1 500 pacientů, třetina žen), kde je průměrný LDL‑C 3 mmol/l, ukazují, že dokud u nemocných nedošlo k IM v předchozí době, velká část pacientů statiny neužívala, byť právě tato léčba může jejich osud významně ovlivnit. Přitom u pacientů s prokázaným KV onemocněním s LDL‑C nad 2,5 mmol/l by mohla být indikována léčba inhibitory PCSK9. Pacientů, kteří užívali statiny a při roční kontrole dosahovali hodnot LDL‑C nad 2,5 mmol/l, byla téměř polovina. „Musím říci, že v posledních letech dostávají téměř všichni tito pacienti při odchodu z Kliniky kardiologie IKEM nejvyšší dávky statinů (atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg, případně s ezetimibem). Často se nám však vracejí jen na dávkách 20 mg bez ohledu na typ statinu,“ upozornil prof. Piťha s tím, že navíc podle dat prezentovaných v rámci Šobrova dne užívá v ČR aktuálně inhibitory PCSK9 cca 1 700 pacientů, což je stejný počet jako na Slovensku, které má o polovinu méně obyvatel.

Jak prof. Piťha shrnul, pozitivem současné hypolipidemické péče je značné armamentárium hypolipidemické terapie, hustá síť zdravotnických zařízení a dostatek kompetentních lékařů. K negativům patří často nestandardní komunikace mezi ambulantní péčí a specializovanými centry, která rozhodují o nasazení agresivnějších metod léčby, ale i nedůvěra či neochota k razantní hypolipidemické léčbě u pacientů i některých lékařů. „Decentralizace léčby v současné době asi není reálná. Důležité je ale uvědomit si, že máme ke snížení lipidů mnoho možností a v našich ordinacích můžeme rozhodnout o osudu našich pacientů,“ uzavřel.

Jak se dostane pacient do centra pro léčbu inhibitory PCSK9?

Okolnosti, které nejčastěji provázejí cestu pacienta k centrové léčbě ve snaze dosáhnout cílových hodnot LDL‑C, popsal prof. MUDr. Vladimír Blaha, CSc., III. interní gerontometabolická klinika FN Hradec Králové. Jak předeslal, naštěstí pro pacienty s významně zvýšenou koncentrací LDL choresterolu jako kauzálního faktoru aterosklerotického KV onemocnění máme dnes mnoho různých terapeutických možností. Jako základ jsou pro všechny dostupné statiny a ezetimib, na druhém pólu stojí pacienti, kteří jsou v minoritě, u nichž se používá některých instrumentálních metod, např. lipoproteinová aferéza. Mezi nimi je pak početnější skupina pacientů, kteří jsou léčeni nejmodernějšími dostupnými přípravky, tedy inhibitory PCSK9.

Zkušenosti s pacienty, kterým se této moderní léčby dostává, ukazují, že jde o léčbu velmi snadnou. Pacienti dostanou předplněný aplikátor, který je určen pro subkutánní užití. Jak prof. Blaha uvedl, i ti, kteří dosud neměli žádnou zkušenost s takovouto aplikací, tuto formu dobře zvládají a hodnotí ji pozitivně. V podstatě není nikdo, kdo by technicky tuto léčbu nedokázal zvládnout. V klasickém dávkování obnáší tato terapie subkutánní injekci 1× za 14 dní. Kromě toho je v současné době již k dispozici i forma, kterou lze aplikovat 1× za měsíc, přičemž pero stačí pouze přiložit k povrchu těla a aplikátor se pod určitým tlakem sám spustí. To dokumentují i údaje od pacientů, které potvrzují, že celých 94 procent pacientů je schopno podávat a aplikovat si léčbu samostatně a 90 procent z nich ji pokládá za pohodlnou.

Jak vyhovět požadavkům ZP?

V ČR vyspecifikovaly zdravotní pojišťovny (ZP) centra pro léčbu inhibitory PCSK9 (kompletní seznam na: athero.cz). Po rozkliknutí jednotlivých center lze zjistit další informace, např. specifikace lékařů, tel. čísla, ordinační hodiny, e‑mailové adresy atd. Jak prof. Blaha uvedl, právě zasílání podrobnějších informací, např. provedených vyšetření, která jsou pro indikaci inhibitorů PCSK9 nezbytná, od referujících lékařů prostřednictvím e‑mailů se ukazuje jako výborná a pro další postup přínosná forma komunikace.

Užitečné je i pravidelné setkávání center, která preskribují inhibitory PCSK9. Tato platforma je otevřena nejen pro ty, kteří se léčby účastní přímo, tedy centrům, ale umožňuje přístup a diskusi i všem lékařům, kteří o tuto léčbu mají pro své pacienty zájem a chtějí se o ní něco dozvědět. Hovoří se zde např. o lokálních limitacích úhrady léčby či o aktuálních problémech s cílem vše vyřešit, aby systém fungoval co nejlépe.

V centru při FN Hradec Králové mají více indikujících lékařů, což dává možnost zastupitelnosti a umožňuje vyhovět většímu množství pacientů. „Lékaři centra vykročili vstříc jednotlivým preskribujícím lékařům a jednotlivým ambulancím ještě předtím, než bylo možné inhibitory PCSK9 preskribovat. Nyní jim to dává lepší základ k vykomunikování všech otázek, které jsou s preskripcí spojeny. Tím dosáhli toho, že asi třetina pacientů, které zde v současné době ošetřují, bylo do centra odesláno spádovými lékaři,“ popisuje prof. Blaha.

Jak doplňuje, léčba inhibitory PCSK9 je určena pacientům dvou základních skupin:

• pacienti ve vysokém KV riziku v sekundární prevenci – vstupní hodnota LDL‑C nad 2,5 mmol/l,
• pacienti s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (FH) – vstupní hodnota LDL‑C nad 3,1 mmol/l.

Jako příklad správné praxe uvedl prof. Blaha případ pacienta, diabetika po IM, který byl i po revaskularizaci a CMP, navíc měl i dyslipidémii (LDL‑C 3,15 mmol/l před zahájením léčby na maximální statinové léčbě). Takovýto pacient byl po odeslání do centra vybaven léčbou inhibitorem PCSK9. Aby tato terapie byla pojišťovnou uznána, musíme doložit, zda došlo k poklesu LDL‑C o více než 40 procent za šest měsíců léčby. V tomto případě LDL‑C klesl na 2,2 mmol/l, což ale nedosahovalo 40 procent, proto bylo možné zvýšit dávku alirocumabu na 150 mg, což vedlo k dosažení cíle.

Zkušenosti lékařů s kontrolami ZP, které zpětně hodnotí oprávněnost preskripce inhibitorů PCSK9, jsou velmi rozdílné. Proto je podle prof. Blahy zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost dodržování všech indikačních kritérií. Kritérium KV postižení vyžaduje, aby pacient měl koronární postižení, byl po IM nebo po revaskularizaci či po CMP, může mít i postižení periferních tepen (ICHDK). Diagnóza KVO musí být jednoznačná a dokumentovaná ve zdravotnické dokumentaci pacienta. Optimální je např. výsledek angiografie nebo čerstvá zpráva o hospitalizaci z důvodu KVO. Naopak pojišťovnou není uznána intimomediální tloušťka při vyšetření karotid ani nález krevních tlaků kotník–paže nebo koronární kalcifikační skóre. Má‑li nemocný aterosklerotické změny v koronárním řečišti, karotidách nebo na periferním řečišti a revaskularizace u něho není indikována, nahlížíme na něj jako na sekundární prevenci.

Druhou velkou skupinu tvoří pacienti s vrozenou formou hypercholesterolémie. Indikačním kritériem je hodnota LDL‑C nad 3,1 mmol/l. Má‑li nemocný s FH také KVO, splňuje úhradové podmínky, pokud má koncentraci LDL‑C vyšší než 2,5 mmol/l. Pro potvrzení diagnózy FH není potřeba molekulárněgenetická diagnostika, jakkoli genetické potvrzení diagnózy přináší výhody. Obecně akceptovanými kritérii jsou např. nizozemská kritéria Dutch Lipid Clinics nebo kritéria MedPed.

Jak prof. Blaha upozornil, samotná statinová intolerance není primární indikací léčby inhibitory PCSK9. Stává se jí teprve u nemocných s FH nebo KVO s LDL‑C 2,5 mmol/l a více, kteří nemohou užívat maximální dávky statinů. „Problematické pro nás je používání třetího statinu, protože podle ZP v případě prokázané intolerance atorvastatinu i rosuvastatinu má být pacient exponován dalšímu statinu v maximální tolerované dávce. Potřebné je i zdůvodnění nevyužití ezetimibu, o němž víme, že má při použití se statiny pozitivní aditivní efekt. Nicméně vše má své limity, nemůžeme čekat snížení LDL‑C více než o 20 procent. Proto u pacientů, kteří mají LDL‑C stále o více než 20 procent nad daný cíl, často rovnou indikujeme léčbu inhibitorem PCSK9,“ vysvětlil s tím, že v hradeckém centru je podle aktuálních údajů léčeno 154 pacientů inhibitorem PCSK9, z toho třetina s FH, dvě třetiny v rámci sekundární prevence KVO, čtvrtina z nich je s intolerancí statinů a 30 procent pacientů je odesíláno referujícími spádovými lékaři.

Zdroj: MT