Budoucí cíle a cílové parametry léčby IBD

Stále větší porozumění zánětlivým procesům zahrnujícím i patogenezi nespecifických střevních zánětů (IBD), k němuž v posledních letech dochází, nabízí pacientům rostoucí počet léčebných postupů. V důsledku toho i design klinických studií a terapeutické strategie u IBD směřují od řešení klinických příznaků ke zlepšení objektivních měření zánětu. Regulatorní orgány v tomto smyslu vydaly nová odborná doporučení, která zahrnují vedle endoskopických cílových hodnot i výsledky léčby hlášené pacientem (PRO). Diskusní sympozium na toto téma uspořádala v rámci 14. kongresu ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), který se konal v březnu v Kodani, společnost Abbvie.

Diskutující se v průběhu sympozia zaměřili zejména na to, jak se se v poslední době vyvíjejí klinické studie v oblasti IBD, jejichž primární parametry zahrnují mimo jiné i využití biomarkerů při monitorování aktivity onemocnění jako součásti strategie T2T (treat to target). Zdůrazněn byl zejména význam hodnocení výsledků léčby samotným pacientem a jejich vztah ke klinické praxi.

VÝVOJ PRIMÁRNÍCH PARAMETRŮ V KLINICKÝCH STUDIÍCH IBD

Podle prof. Briana Feagana z London Health Science Centre je velmi důležité uvědomit si komplikace onemocnění a to, zda a nakolik může stanovení cílů léčby změnit průběh onemocnění. Dnes je již zřejmé, že strategie léčby komplikovaného onemocnění se bude lišit od časné léčby pacienta v počátečním stadiu onemocnění. Cílem správně zvolené terapie je zejména:

• vyvolat a udržet gastrointestinální hojení,

• předejít komplikacím spojeným se vznikem striktury,

• předejít extraintestinálním komplikacím,

• snížit hospitalizaci / chirurgický zákrok / mortalitu,

• snížit dlouhodobé náklady na péči.

Měření endoskopických parametrů je důležité, neboť je zřejmé, že pacienti, u nichž bylo dosaženo slizničního hojení, jsou na tom lépe než ti, u nichž nebylo dosaženo slizničního zhojení,“ uvedl prof. Feagan a prezentoval výsledky studie IBSEN, které potvrzují, že slizniční hojení u Crohnovy nemoci (CN) je spojeno s poklesem resekcí.

Proč ale neužívat i jiné cílové parametry než endoskopii, o jejímž významu není pochyb? K vyhodnocení účinnosti léčby lze použít i zástupné cílové parametry (surrogate endpoints). Jejich definice ale zůstává nedořešena.

K potenciálním cílovým parametrům u UC (ulcerózní kolitidy) a CN patří:

• symptomy,

• biomarkery,

• endoskopie,

• zobrazovací vyšetření,

• histopatologie.

To, že naslouchání pacientům a léčba k cíli není špatný přístup, potvrzuje studie REACT založená na sledování symptomů a porovnávající klasický management s včasnou kombinovanou imunosupresí (adalimumab + AZA/MTX). Výsledky prokázaly, že včasné zahájení kombinované léčby imunosupresivy, dokonce i u pacientů s již dlouho trvajícím onemocněním, mělo za následek snížení komplikací choroby.

DISKUTOVANÁ ROLE BIOMARKERŮ

Role biomarkerů u IBD je podle prof. Feagana stále poněkud matoucí. Je třeba si vždy uvědomit, za jakým účelem je používáme. On sám ji vidí:

• v potvrzení aktivity onemocnění,

• představují náhradní markery určující účinnost léčby,

• v pomoci v upravení léčebné strategie (T2T),

• v prognostické stratifikaci (identifikace vysoce rizikových pacientů, identifikace optimální volby terapie, zlepšení výběru pacientů z hlediska bezpečnosti terapie).

Role CRP (C reaktivní protein)

Jedná se o protein důležitý v přirozeném imunitním systému, který je pomocným nástrojem při stanovení diagnózy IBD, náhradním markerem určení aktivity onemocnění, pomocným markerem probíhajícího endoskopického zánětu a prediktorem odpovědi a relapsu. Jeho krátkodobá normalizace je známkou odpovědi na léčbu, naopak neustálý růst je předpovědí relapsu. Je třeba mít na paměti, že CRP je marker obecného zánětu, a proto nemusí být vždy přesným měřítkem zánětu střev. Role FCP (fekální kalprotektin) Ve znalostech existují stále mezery a je potřeba dalšího výzkumu, např. k definování optimální mezní hodnoty pro diagnostiku a další sledování. Stanovit bude třeba i optimální časování a frekvenci odběru stolice. Klesající hodnota FCP koreluje s klinickou odpovědí a slizničním hojením. FCP může pomoci predikovat relaps a pooperační recidivy a je užitečný při rozhodování, kdy a u koho provádět invazivnější endoskopii nebo MRI.

„Zatímco u CN je FCP celkem dobrým prediktorem senzitivity (okolo 87 %), jeho specificita není tak dobrá (jen 67 %). V případě UC dosahuje senzitivita FCP téměř 90 % a specificita 79 %. To přináší fundamentální otázku, když se ptáme, co můžeme očekávat od diagnostických testů. Devadesátiprocentní senzitivita se zdá být celkem dobrá, ale jak využijeme tuto informaci? Jsme připraveni se v deseti procentech mýlit, pokud se chystáme měnit biologickou léčbu? I proto je současné používání biomarkerů spolu s endoskopií a symptomy cestou, kterou mnoho z nás používá nejčastěji,“ uvedl prof. Feagan.

Přínos endoskopie jako stále velmi důležitého faktoru potvrzuje řada studií včetně EXTEND, která byla první klinickou studií, v níž bylo za primární cíl určeno slizniční zhojení ve 21. týdnu, kdy bylo absence vředů dosaženo u 27 % pacientů léčených adalimumabem (vs. 13 % v placebové větvi). Po roce léčby však bylo pacientů se zhojením sliznice léčených adalimumabem 24 %, zatímco ve srovnávací placebové skupině nebyl již žádný.

Histologická remise je spojována s lepšími výsledky léčby u UC, z dosud publikovaných dat lze vyčíst, že dosažení histologické remise má lepší vyhlídky než v případě endoskopické remise, avšak zatím chybějí randomizované studie, které by potvrdily účinnost těchto cílů.

VÝZNAM BIOMARKERŮ A ENDOSKOPICKÝCH CÍLŮ

Zatím nejsilnější pozici zastává endoskopický cíl, který se ukázal jako důležitý z dlouhodobého hlediska vývoje nemoci. Potvrzen byl i jeho pozitivní dopad na redukci hospitalizace, pokles chirurgických zákroků a navození trvalé klinické remise. I proto STRIDE guidelines doporučují endoskopickou remisi jako cílový ukazatel. Přesto je zde řada otázek a výzev, s nimiž se odborníci potýkají, protože endoskopické skóre vzniklo před 30 lety pro měření aktivity onemocnění, nikoli pro měření remise. Dodnes neexistuje definice endoskopické remise a nejsou k dispozici ani prospektivní data.

Proto je podle Dr. Petera Bossuyta, Imelda General Hospital, Bonheiden v Belgii, třeba vypracovat nové skóre pro endoskopickou remisi u IBD, kde je nutné se zaměřit zejména na nižší konec spektra. Důležité je, aby toto nové skóre bylo prediktivní pro skóre budoucího onemocnění. Po jeho vypracování se bude třeba soustředit na to, kdy a kde bude využíváno v klinické praxi (načasování, frekvence, kombinace s neinvazivními nástroji), ale i v klinických studiích.

Z hlediska T2T strategie existují různé způsoby, jak stanovených cílů v léčbě IBD dosáhnout. Při rozhodování o optimální léčbě je podle Dr. Bossuyta důležitá např. studie CALM, která přináší evidenci pro užití biomarkerů. Jejím podstatným závěrem je mimo jiné zjištění, že je třeba nejen intenzivně monitorovat pacienty, ale na základě výsledků těchto sledování ihned proaktivně jednat.

Biomarkery podle přítomných své místo v klinické praxi mají, jak některé studie ukázaly, je třeba počítat např. s tím, že pacienti v klinické remisi mohou mít stále zvýšené CRP. I fekální kalprotectin má své místo u některých pacientů, zejména tam, kde se mění léčba. Zatím se zdá, že FCP je lepším biomarkerem u UC než u CN.

VÝSLEDKY LÉČBY HLÁŠENÉ PACIENTY (PRO)

Jak ve své přednášce zdůraznila Dr. Reena Khanna z kanadské University of Western Ontario, strategie T2T může být úspěšná pouze tehdy, je‑li do ní maximálně zainteresován pacient. Proto je důležité posílit postavení nemocných, při dosažení stanoveného cíle pak pokračovat v léčbě a monitorovat aktivitu onemocnění. Podle dosavadních zkušeností pacienti při hodnocení léčby přicházejí s řadou obav a problémů a doufají, že jim je lékař pomůže vyřešit. „Zmiňují i problémy, na něž samotné slizniční hojení nemá žádný vliv, a i na ty bychom se měli soustředit, protože v opačném případě můžeme ztratit šanci potřebné spolupráce. Většina z nás se chce zaměřit na všechny elementy onemocnění, ale myslím, že máme problém jednotlivé faktory kvantifikovat. Nevíme například, jak určit únavu nebo psychosociální fungování. Zde se obracíme na klinické studie a na odborná doporučení, avšak ta nedostačují. V případě UC se většina cílových parametrů týká frekvence vyprazdňování a rektálního krvácení. U Crohnovy nemoci je známo, že klasické symptomy příliš nekorelují s aktivitou onemocnění, takže se ve studiích setkáváme s nejrůznějšími cílovými parametry. Nejen u CN, ale stále častěji i u UC je v uváděných symptomech řada mezer.

Nejdůležitější symptomy pro pacienta s:

• UC: frekvence vyprazdňování, rektální krvácení, únava, urgentnost, inkontinence.

• CN: bolest břicha, frekvence vyprazdňování, únava, psychosociální fungování.

Dosud používaný CDAI (Crohn Disease Activity Index) má řadu nedostatků. K těm nejzákladnějším patří, že jde o subjektivní a nespecifické hodnocení, které navíc nekoreluje s mírou aktivity onemocnění. To často např. v klinických studiích vede ke zveličení důsledku placeba a k nad-/podléčenosti pacientů. „Léčíme‑li tyto symptomy samostatně, budeme čelit tomu, že nadměrně léčíme značné procento nemocných.

Přítomní se přiklonili k názoru, že CDAI není vhodný pro klinickou praxi. Důležité je věřit pacientům a jejich sdělení si následně ověřit formou endoskopie nebo biomarkerem. I regulatorní orgány se nyní odklánějí od užívání CDAI a v současné době doporučují PRO a objektivní přístupy jako např. právě endoskopii.

KTERÁ PRO VOLIT PRO KLINICKOU PRAXI?

Ačkoli se zdá, že sběr dat týkajících se PRO je snadný, podle Dr. Bossuyta je ve skutečnosti celkem obtížný. „Především potřebujeme systém, ať počítačový, nebo papírový, pouhé dotazování nestačí. Nejčastěji v praxi používáme PRO2 (založen na hlášení dvou nejčastějších symptomů – frekvence vyprazdňování a abdominální bolest) pro pacienty s CN, je třeba postupovat systematicky, abychom v budoucnu měli data, s nimiž budeme srovnávat,“ dodal.

Studie ale ukazují, že frekvence vyprazdňování a rektální krvácení zahrnují jen malou část toho, čeho se pacienti obávají. K dalším častým problémům patří nauzea a zvracení, váhový úbytek, únava a sociální dysfunkce. Například výsledky studie s adalimumabem a infliximabem v léčbě UC ukazují, že mezi těmito dvěma skupinami nebyl z hlediska PRO významný rozdíl kromě faktoru rektálního krvácení a urgentní defekace, kde oba faktory favorizují adalimumab. Z retrospektivních dat této studie je zřejmé, že pacienti hlásili i problémy jako nauzeu a zvracení, váhový úbytek a únavu.

Data prezentovaná v průběhu ECCO 2019 potvrzují např. vztah skóre bolesti břicha s klinickými výsledky a hodnotami biomarkerů a HRQOL. Ukazuje se, že 82 % pacientů trpělo určitým stupněm abdominální bolesti od počátku sledování, v osmém týdnu měla bolest silnější souvislost s IBDQ a SF‑36 PCS skóre, ale menší vztah k Mayo endoskopickému subskóre a k FCP. Další data ukazují, že 83 % pacientů s UC mělo problémy s urgencí defekace, což je faktor pro pacienty velmi důležitý. Jak se ukázalo, tento faktor koreluje nejen s HRQOL, ale i s biomarkery a klinickými výsledky (kromě SF‑36 MCS).

PRO se ukazují být u IBD stále důležitější pro hodnocení nových léků, stejně jako vedení léčebných rozhodnutí v každodenní klinické praxi, vedoucí nejen ke zlepšení klinické hodnoty aktivity nemoci, ale i toho, jak se pacienti cítí a fungují. Pokračující vývoj nástrojů PRO umožňujících jednoduchou aplikaci v každodenní praxi může zlepšit poskytování zdravotní péče a v konečném důsledku i klinickou péči o pacienty. Významnou roli i zde hraje edukace pacientů. „Existuje část elementů, jako je např. únava nebo deprese, které v léčbě zatím neřešíme, ale měli bychom. Nemusíme být specialisty, ale stačí pacienta vyslechnout a odeslat ho např. k psychologovi nebo jinému specialistovi. Určitě je třeba naslouchat, jak se pacient cítí a jak funguje, na což často zapomínáme, a tím můžeme ztratit důvěru pacienta i jeho spolupráci.“

Zdroj: MT