Čas, klíčový hráč v redukci srdečně‑cévního rizika

V léčbě dyslipidémie už nějakou dobu platí, že čím níže, tím lépe. Letošní evropská doporučení nejenže opět snížila cílové hodnoty LDL cholesterolu, ale důrazně akcentují faktor času ve smyslu celoživotního managementu kardiovaskulárního rizika. Dyslipidémie se často vyskytuje společně s hypertenzí. Oba tyto rizikové faktory je žádoucí razantně eliminovat, ideálně souběžně, pomocí fixních kombinací. Klíčové je zasáhnout co nejdříve, co nejrychleji dosáhnout cíle a léčbu vést dlouhodobě. Adherenci pacientů k chronické léčbě lze účinně zlepšovat srovnáním jejich kalendářního a cévního věku.

Na shrnutí současných úspěšných strategií léčby hypertenze a dyslipidémie a na způsoby, jak posílit a udržet spolupráci pacienta, bylo zaměřeno sympozium společnosti Servier s názvem Poloviční ochrana nestačí, které se konalo u příležitosti XXVI. kongresu České internistické společnosti ČLS JEP v Praze. Předsedající prof. MUDr. Miloš Táborský, Ph.D., FESC, FACC, MBA, přednosta I. interní kardiologické kliniky LF UP a FN v Olomouci, v úvodu představil aktuální epidemiologická data o kardiovaskulárních (KV) onemocněních, získaná z Národního kardiovaskulárního informačního systému. Z výsledků je patrné, že navzdory některým zlepšením budou mít kardiologové stále napilno. Mezi lety 2009–2018 byly pro KV onemocnění hospitalizovány téměř tři miliony obyvatel. Snižuje se sice výskyt akutního infarktu myokardu (IM) a ischemické choroby srdeční obecně, na druhou stranu však výrazně stoupá počet pacientů s chronickým srdečním selháním, zejména s fenotypem HFpEF, zvyšuje se počet onemocnění srdečních chlopní, kardiomyopatií a počet pacientů s arytmiemi. Výrazně se zvýšil výskyt aneurysmat aorty a disekujících aneurysmat aorty – před deseti lety jich bylo zhruba 6 700, v posledním roce 12 000. „V posledních deseti letech rovněž zaznamenáváme výrazný nárůst počtu pacientů s hypertenzí. V roce 2010 jich bylo 1 460 000, loni už 1 840 000,“ uvedl prof. Táborský a dodal, že se zvyšuje i počet pacientů s nově diagnostikovanými dyslipidémiemi, naštěstí však klesá počet osob se závažnými projevy aterosklerózy a s anginou pectoris. Národní registr hospitalizovaných pacientů ukazuje, že se snižuje počet hospitalizovaných a zkracuje se doba hospitalizace, což podle prof. Táborského svědčí o tom, že zdravotnictví se stává stále efektivnějším. Známým a zajímavým faktem je, že výskyt KV chorob se liší geograficky – větší počet pacientů léčených pro KV onemocnění v roce 2018 byl ve Středočeském a Moravskoslezském kraji, výrazně méně takových pacientů na 100 000 obyvatel bylo v Praze a Jihočeském kraji. Nemoci oběhové soustavy také stále zůstávají hlavní příčinou úmrtí českých pacientů, ale mezi roky 1994 a 2018 nastal výrazný pokles KV mortality. Na začátku 90. let umíralo na KV choroby 55 procent Čechů, dnes zhruba 43 procent.

Cévní věk – lze vrátit čas?

Kalendářní, biologický a tzv. cévní (vaskulární) věk se mohou a nemusejí významně lišit. Biologický věk je dán tím, jak jsou během života kumulativně zatěžovány tkáně. Lze ho akcelerovat působením rizikových faktorů, ale i zpomalit. Stárnutí tepen urychlují, a tedy vaskulární věk zvyšují, hypertenze, zvýšené koncentrace cholesterolu v krvi, diabetes či kouření. „Rychlost stárnutí tepen závisí na době, po kterou jsou tepny rizikovým faktorům vystaveny, na intenzitě jejich působení, a platí, že kombinací rizikových faktorů se jejich vliv násobí. Stárnutí tepen je komplexita genetických predispozic, životního stylu a přidružených onemocnění. Výsledkem je zvýšená tuhost cév a jejich kalcifikace,“ konstatoval prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc., z Oddělení klinické biochemie ICRC a FN u sv. Anny v Brně. Doplnil, že evolučně a geneticky je člověk naprogramován tak, aby ve zdraví završil reprodukční období a dokončil výchovu potomků. Chráněné prostředí moderní civilizace však dává lidem možnost výrazně prodloužit svůj život nad dobu, kterou naplánovala evoluce. Tento čas „navíc“ už je ale spojen s biologickým stárnutím organismu a nemusí být vždy prožit ve zdraví. „Hodnocení cévního věku je velice dobrým nástrojem, jak našim pacientům ukázat, jak na tom jejich cévy biologicky jsou ve vztahu ke kalendářnímu věku. Můžeme na něm ale také demonstrovat možnost návratu v čase, pokud se podaří eliminovat rozhodující rizikové faktory,“ řekl prof. Soška.

Cévní věk lze posuzovat pomocí několika neinvazivních metod. Osvědčeným postupem je hodnocení arteriální tuhosti, při níž se měří rychlost karoticko‑femorální pulsní vlny (PWV, v m/s), která hodnotí časové zpoždění mezi začátkem systolické vlny v oblasti karotické a femorální vlny a vzdálenost obou míst. Čím tužší a méně elastická je stěna tepen, tím rychlejší je vedení vlny. Pružnost tepen klesá s věkem a s věkem naopak stoupá rychlost pulsní vlny (Al‑ Ghatrif M et al., Curr Hypertens Rep 2015). PWV velmi dobře predikuje nejen riziko KV onemocnění, ale i celkovou mortalitu – ukazuje se, že osoby v nejvyšším tercilu PWV mají výrazně kratší přežití než osoby v nejnižším PWV tercilu (Laurent S et al., Hypertension 2001).

Další metodou hodnocení cévního věku je měření intimo‑mediální tloušťky – IMT (> 0,9 mm) a ABI (indexu kotník‑paže), tedy poměru systolického TK na kotníku a paži (< 0,9). Dobrým nástrojem odhadu vaskulárního věku jsou podle prof. Sošky tabulky SCORE, které např. dokáží velmi dobře demonstrovat, že desetileté KV riziko čtyřicetiletého kuřáka s rizikovým faktorem hypertenze a hypercholesterolémie je stejné, čtyřprocentní, jako riziko šedesátiletého muže bez rizikových faktorů. Vaskulární věk čtyřicetiletého kuřáka je tedy 60 let. „To už je informace pro pacienta názorná a možná se zamyslí nad svým zdravotním stavem a svými rizikovými faktory. Ještě lepší variantou je kombinace tabulek SCORE s grafem, který má křivku vaskulárního věku na vodorovné ose a na svislé ose pak absolutní riziko dle SCORE v procentech,“ doporučil prof. Soška (Cuende JI et al., Eur Heart Journal 2010). Vysvětlil, že do grafu lze názorně zanést současný vaskulární věk pacienta a při dalších kontrolách pak jeho změny v závislosti na snižování KV rizika. Nejpraktičtější jsou ovšem tabulky, které připomínají SCORE, ale jsou adaptovány na cévní věk, který je v nich už rovnou odečtený (Cuende JI, Rev Esp Cardiol 2016). Prof. Soška připomněl, že vliv výpočtu cévního věku na motivaci a adherenci pacienta byl doložen. Výše citovaná práce zařadila 3 000 osob s rizikovými faktory KV chorob (BMI, obvod pasu, kouření, krevní tlak, cholesterol, glykémie) a randomizovala je do tří skupin podle způsobu informace o jejich riziku. První skupina měla standardní péči bez informace o celkovém riziku a vaskulárním věku, druhá měla informace o celkovém riziku dle tabulky SCORE a třetí skupina obdržela zprávu o hodnotě individuálního vaskulárního věku. U všech skupin se následně hodnotila změna rizikového profilu po 12 měsících. Ukázalo se, že rizikový profil se nejvíce snížil u osob, které byly informovány o svém vaskulárním věku. Cévní věk se tedy ukazuje jako vhodný nástroj pro komunikaci s pacienty a zvýšení jejich motivace k dlouhodobé léčbě.

Prof. Soška si dále položil otázku, zda inhibitory ACE a statiny mohou snížit cévní věk, hodnocený například pomocí PWV. Ano, role RAAS je v kondici cév zcela klíčová. Angiotensin aktivuje cévní zánět a aldosteron má zase zásadní vliv na cévní remodelaci. Výsledkem je tuhost arterií, stárnutí cév a rozvoj aterosklerózy. Studie ukázaly, že největší změny (poklesu) v PWV bylo dosaženo ve skupině inhibitorů ACE (Ong KT et al., J Hypertension 2011). Jiná práce hodnotila vliv 10 mg atorvastatinu a placeba na PWV během 26 týdnů léčby. Ukázalo se, že PWV se zpomalila a zlepšil se fyziologický stav cév. Jinými slovy, léčba inhibitory ACE a statiny může snížit rychlost pulsní vlny a může přispívat ke snížení tuhosti tepen. Cévní věk by se tak mohl dokonce snižovat. „Nabízí se otázka, zda při terapii mohou regredovat aterosklerotické pláty. Určitě záleží na tom, zda jsou kalcifikované, nebo ne, celá řada studií však ukázala, že regrese je možná, například po dvouleté intenzivní statinové léčbě došlo ke zmenšení plátu. Pokud se tedy sníží tuhost tepen, ateroskleróza může regredovat, zvláště jsou‑li pláty ještě měkké. Důležité je, aby terapie trvala dostatečně dlouho a byla dostatečně efektivní,“ vysvětlil prof. Soška.

Význam časné intervence v prevenci cévního poškození názorně ukazuje známý graf (Huijgen R et al., Circ Cardiovasc Genet 2012) – kumulativní zátěž cholesterolem během našeho života ve výši asi 150 mmol/l vede nepochybně k rozvoji aterosklerózy v tepnách. Běžný člověk k tomuto prahu dospěje nejdříve kolem 55 let věku, neléčený heterozygot familiární hypercholesterolémie (FH) už ale zhruba v 35 letech a homozygot FH ještě dříve, ve 12,5 letech. „Pokud pacienta s FH začneme léčit ve věku 12 let nižšími dávkami statinů, křivka jeho rizika se blíží křivce fyziologické. Kumulativní zátěže cholesterolem dosáhne ve stejném věku jako jedinec bez FH. Je na tom mnohem lépe, než když se začne s léčbou později, byť intenzivní. Intervence má tedy být včasná a dlouhodobá, pak má zásadní pozitivní dopad na prognózu pacientů,“ shrnul prof. Soška a doplnil, že souběžná léčba hypertenze a dyslipidémie funguje synergicky a redukuje riziko KV chorob násobně více. Klíčová je však adherence k léčbě, o níž se ví, že s časem významně klesá. Lze ji podpořit správnou edukací s využitím tabulky cévního věku a zahájením terapie kombinací inhibitorů ACE a statinů.

Za chyby, které uděláme nyní, zaplatíme později

Prof. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D., předseda České společnosti pro aterosklerózu, doplnil, že nová letošní doporučení ESC/EAS pro management dyslipidémií (DLP) také pracují s vaskulárním věkem jako efektivním nástrojem edukace pacienta. „Zvláště se hodí u osob v nižších věkových kategoriích, neboť tabulky SCORE ve stratifikaci cévního rizika nepomáhají u jedinců ve věku 40 až možná 50 let z regionů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, kam patří i Česká republika,“ řekl. Pro osoby mladší 40 let je i nadále určena tabulka relativního rizika, ale ta také není úplně ilustrativní. Jako nejlepší edukační pomůcka, a dokládají to i klinické studie, se proto zdá odhad vaskulárního věku. Podle prof. Vrablíka je totiž mýtem, že ve věku do 40 let u mužů a do 50 let u žen je KV riziko vždy nízké – ano, krátkodobé riziko být nízké může, ale to dlouhodobé může být podstatně vyšší. Proto i čtyřicátník má nárok na statinovou terapii, pokud je po komplexním zhodnocení jeho KV riziko vysoké. Data ukazují (Chmelík et al., Vnitř Lék 2015), že prevalence hypertenze u 40letých mužů a 50letých žen je více než 40 procent a prevalence DLP je 39 procent u mužů a 41 procent u žen. Incidence DLP pak činí v tomto věkovém období 20 %.

Další česká práce (Tůmová E et al., Medicína po promoci 2018) ukazuje, že s diagnostikou hypertenze se v Česku dlouho neváhá – mezi 41–50 lety je diagnostikována u 26 procent pacientů, mezi 51–60 lety pak u 39 procent. Diagnostika DLP má oproti tomu zhruba desetileté zpoždění, což je podle prof. Vrablíka bezpochyby škoda, neboť čas je klíčový faktor pro udržení mladších pacientů maximálně v kategorii středně zvýšeného rizika. „Pokud včas snížíme tlak rizikových faktorů, mohou časné aterosklerotické léze z cévní stěny úplně vymizet. Pokud ale necháme rizikové faktory působit delší dobu a dojde k rozvoji léze zralé, tak sice můžeme intervencí cévní stěnu významně zlepšit, ale pravděpodobně v ní už nějaké reziduum zůstane. Komplikovaná či pokročilá aterosklerotická léze se už nevyhojí nikdy úplně, byť se může stabilizovat,“ konstatoval prof. Vrablík. Pacientům je tedy nutné poskytnout intervenci včas – při snižování koncentrací LDL cholesterolu jednoznačně platí, že čím níže, tím lépe a čím dříve a déle, tím lépe (Ference BA et al., J Am Coll Cardiol 2015). Čas má ovšem v prevenci KV příhod ještě jiný rozměr – mnohem větší jistotu, že cévní věk nebude významně předbíhat věk kalendářní, přinesou časná režimová opatření. „Jako klíčové, byť nelehké, vidím vštípit dětem už odmalička zásady zdravého životního stylu tak, aby je dodržovaly úplně automaticky a nečinily jim žádný problém,“ myslí si prof. Vrablík.

Časový faktor je zásadní pro rozvoj aterosklerózy a je mírou expozice organismu tlaku rizikových faktorů. Tedy i relativně mírně zvýšená koncentrace LDL cholesterolu (LDL‑C) či krevního tlaku (TK), která působí po dobu dekád, může nakonec vyústit v předčasnou manifestaci aterotrombotické cévní komplikace. Funguje to ale i naopak, jak ukazují kazuistiky osob s genetickými polymorfismy, které stlačují jejich LDL‑C níže, než je populační průměr – tyto osoby mají výrazně lepší prognózu a časový faktor se promítá do ještě lepšího benefitu z nižší koncentrace LDL‑C, než kterého je možné dosáhnout v klinických intervenčních studiích. Stejnou analogií je systolický TK. I zde platí, že čím déle je nižší, tím lépe. Ehret GB et al. (Nat Genet 2016) ukázali, že osoby, které mají genetické skóre snižující celoživotně jejich TK o 3 mm Hg, dosahují dramatické redukce celkového KV rizika o 50 procent.

Studie ukazují, že efekt léčby se prohlubuje s délkou jejího trvání (Ference BA, Eur Heart J 2017): když intervence trvala jeden rok, přineslo snížení LDL‑C o 1 mmol/l redukci KV rizika o 13 procent, po dvou letech o 15 procent, po třech letech o 18 procent a nakonec po čtyřech letech o 21 procent. „Pokud budeme pacienty léčit 20 let, neovlivníme jen výskyt cévních příhod a průběh aterosklerózy, ale ovlivníme i celkovou mortalitu, jak ukazuje například studie WOSCOPS s pravastatinem nebo šestnáctiletá studie ASCOT Legacy s perindoprilem a amlodipinem. Po šestnácti letech měli nemocní stále užitek z této léčby ve srovnání s tehdy standardní antihypertenzní léčbou. Benefit se dále prohlubuje, ale ještě důležitější je, že nemocní ze standardní skupiny už nikdy své spolupacienty z aktivní skupiny v profitu nedostihli, ač byli na účinnější léčbu po třech letech také převedeni,“ připomněl prof. Vrablík známá dlouhodobá data.

K dispozici je evidence také od pacientů s etablovanou ICHS – např. podstudie PERSPECTIVE ukázala, že perindopril umí velmi dobře stabilizovat zejména iniciální pláty, kterých ve studii byla většina. Existují i studie, které testovaly vliv inhibice ACE na endotel – perindopril ve studii PERTINENT, podstudii studie EUROPA, vedl k podstatnému snížení apoptózy endoteliálních buněk. Připomeňme, že apoptóza je zhruba sedmkrát akcelerována u pacientů s etablovaným aterosklerotickým onemocněním ve srovnání s běžnou populací. Léčba perindoprilem zvyšuje produkci NO, který na výstelku cév působí jednoznačně protektivně. Srovnatelná data lze najít pro atorvastatin – stabilizuje cévní stěnu a má přímý vliv na složení plátu – zesiluje jeho fibrózní čepičku, a to v závislosti na dávce (studie EASY‑FIT).

„Účinné strategie tedy v rukou máme a víme, že bychom je měli používat časněji. V praxi ale čelíme problému jménem non‑adherence. A protože nám jde o čas, měli bychom pacientům s adherencí co nejvíce pomoci. Strategií je celá řada, od toho, že se budeme o adherenci zajímat, budeme ji zapisovat a hodnotit dotazníky. Je velmi efektivní zamyslet se nad volbou lékového spektra, které nemocnému předepíšeme. Mysleme na extrémně častý současný výskyt hypertenze a dyslipidémie – pokud začneme léčit krevní tlak, neměli bychom zbytečně odkládat také léčbu vysokého cholesterolu a čekat na efekt režimových opatření, který se zhusta nedostaví nikdy,“ doporučil prof. Vrablík a dodal, že současnou léčbou HT a DLP se zvýší dlouhodobá adherence zhruba o třetinu (Chapman RH et al., Arch Int Med 2005).

Data z poslední doby ukazují, že indikace antihypertenzních režimů ve večerních hodinách má příznivější vliv na sledované parametry, prof. Vrablík nicméně zastává názor, že pokud je pacient léčen souběžně antihypertenzivem s dlouhým poločasem a moderním statinem (atorvastatin, rosuvastatin), nezáleží na tom, zda kombinaci užije večer, nebo ráno. Klíčové je, aby mu doba podání vyhovovala, a zvýšila se tak pravděpodobnost skutečného užití léku. Od října 2019 se vítaným způsobem rozšířily terapeutické možnosti o novou fixní kombinaci atorvastatinu a perindoprilu (Euvascor). Léčivý přípravek je k dispozici v šesti různých dávkových kombinacích. Obsahuje 5 a 10 mg perindoprilu a atorvastatin v dávkách 10, 20 a 40 mg. Obě účinné látky není třeba představovat. Nejenže patří k vůbec nejlépe dokumentovaným, ale také k nejčastěji používaným v klinické praxi. Jak uzavřel prof. Vrablík, fixní kombinace atorvastatinu a perindoprilu je vhodná u širokého spektra pacientů s hypertenzí a dyslipidémií jak v primární, tak i sekundární prevenci a vhodně rozšiřuje dosavadní portfolio léčiv.

Zdroj: MT