Česká data potvrdila účinnost nové léčby mCRC

Rozšíření možností onkologické léčby o nové molekuly spolu s multidisciplinárním přístupem vede k prodloužení přežití u pacientů s nevyléčitelnou formou choroby v průměru o 30 měsíců. K současné terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu, zahrnující široké spektrum léků účinných jak v monoterapii, tak i v kombinovaných schématech, přibyl další lék kombinující trifluridin s tipiracilem, který je od října 2017 nově hrazen a v České republice uveden na trh pod názvem Lonsurf.

Kolorektální karcinom (CRC) představuje celosvětově deset procent všech nádorů a ve vyspělých zemích patří k nejčastějším onkologickým diagnózám. Ve výskytu tohoto onemocnění je Česká republika u mužů na čtvrtém místě za Slovenskem, Maďarskem a Jižní Koreou, u žen je na osmnácté příčce. V současné době je již dle dostupných dat možné konstatovat pozvolný pokles incidence i mortality. Ačkoli je snaha diagnostikovat toto onemocnění v raných stadiích, je 20 procent nemocných diagnostikováno s iniciálním metastazujícím postižením, dalších cca 20 procent pak ve 3. stadiu, s rizikem výskytu metachronních metastáz u cca 35 procent těchto pacientů, přičemž recidivy nastávají nejčastěji v játrech; ty jsou ve zhruba 70–80 procentech primárně neresekabilní. V takovém případě dochází k nasazení paliativní léčby, jejímž cílem je prodloužit přežití a co nejdéle udržet dobrou kvalitu života. Zde dnes hraje důležitou roli jak zavádění nových molekul do praxe, tak i hledání nových prediktivních faktorů účinnosti terapie.

Jak v rámci sympozia firmy Servier Best of ASCO, které se konalo 21. září v Praze, popsal MUDr. Stanislav Batko z Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, mechanismus účinku trifluridin/tipiracilu, léčiva, jež na rozdíl od 5‑fluorouracilu (5‑FU) inhibujícího syntézu DNA přímo blokuje její funkci. Trifluridin/tipiracil je složen z trifluridinu (FTD), což je thymidinový analog, který je po fosforylaci inkorporován do DNA nádorových buněk, a tipiracilu, což je inhibitor thymidinfosforylázy zabraňující degradaci FTD. Tato kombinace umožňuje dosažení a udržení klinicky aktivních sérových koncentrací FTD. „Ukazuje se, že tato inkorporace do DNA je velmi stabilní a nejenže není potřeba podávat kontinuální infuze, přerušované podávání vzhledem k mechanismu účinku vedlo k vyšší účinnosti,“ dodal MUDr. Batko.

V přednášce připomněl, že mezinárodní randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie RECOURSE (n = 800) je zatím nejrozsáhlejší studií fáze III, která byla provedena u předléčených pacientů s mCRC. Bylo do ní zahrnuto celkem 114 center ve 13 zemích. Jejím primárním parametrem bylo celkové přežití (OS), sekundárním parametrem pak přežití bez progrese onemocnění (PFS) a bezpečnost léčby. Léčba probíhala do progrese, neakceptovatelné toxicity či odmítnutí pacientem, a to u nemocných, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy chemoterapie, měli progresi nádoru do tří měsíců po posledním podání chemoterapie nebo měli značné nežádoucí účinky po standardních chemoterapiích, které znemožnily pokračování v dané terapii. Dále u těch, kteří měli ECOG PS 0–1 a adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin. Trifluridin/tipiracil spolu s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC) užívalo ve studii 534 pacientů, placebo + BSC 266 nemocných.

„Primární cíl byl naplněn, došlo k signifikantnímu prodloužení celkového přežití podle aktualizovaných výsledků na 7,2 měsíce u léčených trifluridin/ tipiracilem oproti 5,2 měsíce při léčbě placebem, což je u pacientů, kteří jsou těžce předléčeni, velmi dobrý výsledek. Řada léků, které dnes u kolorektálního karcinomu běžně používáme, má podstatně kontroverznější výsledky,“ uvedl MUDr. Batko.

Jak zdůraznil, při léčbě v těchto stadiích nemoci, kdy je již zřejmé, že boj s chorobou nebude úspěšný, je nutné brát v úvahu, aby léčba, která je podávána, nezhoršila kvalitu života a nebyla příliš toxická. Tento lék tak znamená efektivní možnost léčby těžce předléčených pacientů s refrakterním mCRC, která nabízí terapii pro ty, kteří již byli dříve léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro chemoterapie založené na fluoropyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti‑VEGF a anti‑EGFR látkách. Výsledky studie ukazují významné prodloužení přežití bez progrese onemocnění i celkového přežití. Četnost jednoletého přežití u trifluridin/tipiracilu dosáhla 26,6 procenta v porovnání s 17,6 procenta u placeba a došlo k 52procentnímu snížení rizika progrese onemocnění (podíl pacientů bez progrese po dvou měsících činil 47,3 vs. 20,8 procenta).

Profil nežádoucích účinků trifluridin/ tipiracilu je podobný jako při chemoterapii, je přijatelný a nežádoucí účinky jsou zvladatelné. Jak ukazuje studie RECOURSE, z důvodu nežádoucích účinků léčbu přerušila čtyři procenta pacientů (oproti dvěma procentům u placeba), u 14 procent došlo ke snížení dávky léku a u 53 procent byla léčba odložena. K nejčastějším nežádoucím účinkům patří neutropenie, nauzea, únava, anémie a leukopenie. Vážné nežádoucí účinky se vyskytly u zhruba 30 procent pacientů léčených trifluridin/tipiracilem.

Studie prokázala signifikantní prodloužení doby do zhoršení výkonnostního stavu (ECOG PS ≥ 2) 5,7 vs. 4,0 měsíce a ukázalo se, že výkonnostní stav se zachoval u 84 procent pacientů. Ti měli při ukončení léčby zachován PS status 0 nebo 1, což je velmi důležité, protože právě tito pacienti jsou pak kandidáty pro další léčbu.

Protože trifluridin má potenciál se kumulovat, má užívání této léčby i specifický charakter. Tato terapie probíhá ve čtyřtýdenních cyklech, kdy se první dva týdny užívá od pondělí do pátku perorálně dvakrát denně po jídle, dalších 14 dní následuje přestávka. „Lze říci, že trifluridin/ tipiracil signifikantně prodlužuje celkové přežití i dobu do zhoršení celkového stavu. Má výrazný benefit z hlediska kvality života a je velmi dobře tolerován. Od 1. října 2017 je navíc nově hrazen v léčbě mCRC,“ zdůraznil MUDr. Batko.

Jak shrnula doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, přednostka Onkologické kliniky 2. LF UK a FN Motol, lze tedy říci, že tento lék splňuje základní atributy paliativní terapie, je dobře tolerován, udržuje nebo i zlepšuje kvalitu života a přináší i léčebný benefit, což je u paliace jakýsi bonus. Jednoznačně tedy patří do léčby CRC. „Mezi pacienty, kteří pomalu progredují a mají možnost vystřídat terapie, ať KRAS nemutovaní, či mutovaní, určitě tento lék najde své místo především u těžce předléčených,“ dodala doc. Prausová.

Nadějná data z české klinické praxe

O první zkušenosti z klinické praxe v ČR s léčbou trifluridin/tipiracilem se podělila MUDr. Radka Obermannová, Ph.D., z Masarykova onkologického ústavu v Brně, kde byli tímto přípravkem léčeni pacienti v rámci specifického léčebného programu. První pacienti zahájili léčbu od května 2015 a vstupní kritéria se shodovala s výše prezentovanou studií: předléčenost FU, PS status 0–1, lab. trombocyty ≥ 75 × 109/l, neutrofily ≥ 1,5 × 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l, starší 18 let. Iniciální dávka byla 35mg/m² dvakrát denně D1–5 a D8–12 každé čtyři týdny. K uzavření databáze pro analýzu došlo 1. září 2017. Medián sledování follow‑up činil 9,2 měsíce a terapie se zúčastnilo 66 pacientů, přičemž se jednalo i o těžce předléčené pacienty, 56 procent mělo mutaci RAS.

V době prezentování dat sedm pacientů stále pokračovalo v léčbě, tři ji ukončili na vlastní žádost kvůli nežádoucím účinkům, šest pro toxicitu, padesát pro progresi onemocnění. Celkem 23 pacientů absolvovalo následnou léčbu, 29 nemocných zemřelo. Medián podaných cyklů byl málo přes tři cykly (rozsah 1–13).

„Nejlepší dosažená odpověď byla samozřejmě stabilizace onemocnění, protože na rozdíl třeba od karcinomu prsu, kde se jedná o chemosenzitivní onemocnění a můžeme očekávat odpověď i u monoterapie, v případě kolorektálního karcinomu tomu tak zpravidla není. Proto častěji volíme kombinovaný režim, jde‑li o agresivní onemocnění, a monoterapii tam, kde onemocnění pomalu progreduje,“ vysvětlila MUDr. Obermannová s tím, že stabilizace bylo dosaženo u 17 pacientů (ORR = 27,8 %). Medián PFS byl 3,3 měsíce (rozsah 0,8–9,6 měsíce). Celkové přežití bylo delší než v registrační studii – medián OS byl 10,6 měsíce (rozsah 1,4 až 13,8 měsíce) a šestiměsíční OS činilo 79 procent.

Toxicita se v brněnském programu vyskytla u 62 pacientů (93 procent). Jak ale lékařka uvedla, při práci s předléčenými pacienty je třeba s takto vysokým procentem toxicity počítat. Důležité však je připravit se na to, o jakou toxicitu se bude jednat, protože očekáváme‑li ji a umíme‑li s ní pracovat, je to pro pacienta zejména v pozdějších liniích léčby, kdy jde zejména o kvalitu života, velmi důležité. Toxicita třetího a čtvrtého stupně byla zaznamenána u 49 pacientů (74,2 procenta).

„Všechny výsledky nám v klinické praxi vycházejí trochu lépe než ve studii. Záleží na výběru pacientů a frekvenci prováděného přešetření, která kopírovala klinickou praxi,“ shrnula MUDr. Obermannová s tím, že terapie trifluridin/tipiracilem přináší benefit pacientům s refrakterním pokročilým kolorektálním karcinomem a výsledky jsou lepší než v registrační studii RECOURSE (OS = 10,6 měsíce vs. 7,2 měsíce). Léčba je dobře tolerována, nejčastější G3 a G4 toxicitou je neutropenie. Dosažení delšího PFS je spojeno s delším časem od FU, vstupní koncentrací monocytů, leukocytů a rozvojem toxicity (vznikem neutropenie, nutností odkladu a redukce dalšího cyklu terapie).

Důležitá v případě tohoto programu byla kromě prodloužení celkového přežití i možnost následné léčby, které se pacientům dostalo vzhledem k tomu, že tato linie léčby trifluridin/tipiracilem nebyla použita jako poslední, ale s výhledem na to, že u některých nemocných bude poté znovu vyzkoušena předchozí terapie. Následná léčba pak mohla pokračovat u chemosenzitivních pacientů a u těch s biologicky příznivějším onemocněním. Lze tedy říci, že tento lék nabízí další možnost léčby u pacientů s chemorezistentním onemocněním a rozšířením sekvence léčby umožňuje nabídnout pacientovi další terapii za zachování dobré kvality života.

Zdroj: MT