Česká data ze SOTIO na ASCO nezapadla

Výroční zasedání Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) je nejvýznamnějším setkáním profesionálů, kteří se zabývají léčbou a výzkumem v oblasti onkologických onemocnění. Farmaceutické firmy i akademické týmy z celého světa usilují o to, aby výsledky jejich práce byly zveřejněny právě tady. Zde publikovaná data přímo hýbou nejen akciemi, ale především klinickou praxí – někdy s časovým odstupem, někdy bezprostředně. Asi ještě nikdy nebyla česká stopa na tomto kongresu tak výrazná jako letos, kdy tu společnost SOTIO prezentovala hned tři studie s přípravkem DCVAC, který byl vyvinut na základě originálního českého výzkumu.

Téma imunoterapie dominuje výročnímu kongresu ASCO už po několik let. V minulých ročnících šlo především o záplavu dat o inhibici kontrolního bodu imunitní reakce, proteinu PD‑1, a jeho ligandů PD‑L1 a PD‑L2. Nyní se pozornost odborné veřejnosti posouvá k dalším mechanismům, jak zasáhnout do složité interakce mezi imunitním systémem a nádorem. Tento trend zachytila i česká biotechnologická společnost SOTIO – a podle všeho jej zachytila včas. Na ASCO zveřejnila výsledky hned několika studií hodnotících autologní vakcínu na bázi dendritických buněk (dendritic cell vaccine, DCVAC). Konstrukce této vakcíny využívá toho, že dendritické buňky senzitizované prostřednictvím buněčných nádorových linií prezentují nádorové antigeny, které mohou vyvolat dlouhotrvající imunitní odpověď. Její koncept vychází z dlouholeté práce na Ústavu imunologie 2. LF UK, kde toto téma rozvíjeli především prof. MUDr. Jiřina Bartůňková, DrSc., a prof. MUDr. Radek Špíšek, Ph.D.

Společnost SOTIO v současnosti vyvíjí tři léčivé přípravky využívající platformu DCVAC, určené pro různé druhy nádorových onemocnění – DCVAC/OvCa pro pacientky s nádorovým onemocněním vaječníků, DCVAC/PCa pro pacienty s karcinomem prostaty a DCVAC/LuCa pro pacienty s karcinomem plic. Program klinického hodnocení přípravku DCVAC dnes zahrnuje celou řadu studií u různých populací pacientů. Na ASCO 2018 SOTIO publikovalo výsledky ze tří klinických studií, z nichž dvě se týkaly ovariálního karcinomu. Otevřená randomizovaná studie druhé fáze SOV01 byla dokonce přijata k ústní prezentaci, a tak se s jejími výsledky mohlo v obrovském sále přímo na místě seznámit několik tisíc přítomných. Studie se zaměřila na potenciál přípravku DCVAC/OvCa v první linii léčby epiteliálního ovariálního karcinomu a na kongresu tato data představil přední český onkogynekolog prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.

Základem léčby ovariálního karcinomu je chirurgický výkon, často velmi komplexní a radikální. Operace je standardně následována chemoterapií. „Osud nemocných do značné míry záleží na kvalitě operace. Na dobrých pracovištích se daří zhruba 70 procent pacientek odoperovat s uspokojivým výsledkem, kdy u nich není onemocnění detekovatelné, jsou tedy bez nádorového rezidua. Přesto u většiny, přibližně dvou třetin, dochází k relapsu. V tom je ovariální karcinom zrádný. Čelíme pak obrovskému zklamání žen, které třeba relativně dlouho vypadaly jako zdravé, a přesto jim musíme říci, že došlo k recidivě. U těchto nemocných se nám nedaří dlouhodobě udržet pod kontrolou maligní klon buněk, který běžnými metodami není prokazatelný. Záměrem studie SOV01 bylo najít imunoterapii, která by dokázala rezistentní spící klon zničit nebo dlouhodobě držet pod kontrolou,“ říká o východisku tohoto klinického hodnocení prof. Rob s tím, že dosud pro takovou konsolidační terapii není k dispozici žádná léčebná modalita.

Riziko progrese nebo úmrtí se snížilo o téměř 60 procent

Do studie vstoupily nepředléčené ženy s karcinomem ovaria ve stadiu FIGO III v dobrém výkonnostním stavu, které předtím podstoupily tzv. debulking operaci, tedy operační výkon, jehož cílem je maximální snížení objemu nádorové hmoty. U všech bylo po operaci reziduum menší než 1 cm, u 85 procent šlo o kompletní cytoredukci. Poté byly randomizovaně rozděleny do tří skupin. V první (n = 31) podstoupily léčbu deseti dávkami DCVAC/OvCa společně s chemoterapií karboplatinou a paclitaxelem, v druhé (n = 30) dostaly nejdříve chemoterapii a pak vakcínu a ve třetí, kontrolní, skupině pak byly nemocné (n = 31) léčeny standardně, tedy pouze chemoterapií.

Design studie tedy obsahoval rameno se sekvenčním podáváním chemoterapie a imunoterapie a rameno, kde byly tyto terapeutické modality podávány zároveň. Toto oddělení se ukázalo jako klíčové. Medián přežití bez progrese onemocnění (PFS) byl u nemocných, které dostávaly chemoterapii a vakcínu současně, srovnatelný s kontrolní skupinou (18,3 měsíce versus 18,6 měsíce). Pokud ale byla vakcína podána až po chemoterapii, došlo k prodloužení PFS na 24,3 měsíce (poměr rizik oproti kontrolní skupině 0,43). Tento fakt byl podpořen stejným trendem v celkovém přežití, i když mediánu celkového přežití nebylo zatím dosaženo v žádném rameni.

Rozdíl mezi rameny s aktivní léčbou byl podle prof. Roba určitým překvapením i pro investigátory. Vysvětlení, proč tak výrazně záleželo na sekvenci jednotlivých terapeutických modalit, zatím není zcela jasné. Tato data však mohou mít význam přesahující studii SOV01 – mohou zpřesnit odpověď na obecnou otázku, na jaké místo do léčebných schémat v onkologii imunoterapii zařadit. „Dá se vycházet z toho, že chemoterapie sama mění imunitní systém pacientky. Její vlastní dendritické buňky senzitizované proti ovariálním nádorům pak podle všeho mají potenciál zničit zbytkovou nádorovou populaci, která přetrvává i po chemoterapii. Jakákoli imunoterapie nezlikviduje velkou nádorovou masu, ale subklinické klony pravděpodobně takto ovlivnitelné jsou,“ vysvětluje prof. Rob a dodává: „Studie SOV01 ukazuje, že taková zajišťovací léčba by mohla být správná cesta. Takto perspektivní výsledky jsme v této klinické situaci ještě neměli. Samozřejmě ale musíme být s vyslovením nějakých celkových závěrů stále opatrní a vyčkat na studii fáze III, která se chystá. Je to ale šance, jak dále pomoci nemocným po precizní operaci a správně indikované chemoterapii.“

Podobný vývoj jen podtrhuje nutnost koncentrace nemocných na ta pracoviště, která mají dostatek zkušeností. Alfou a omegou úspěchu stále je kvalita operace. Pokud se podaří odstranit veškerý makroskopicky patrný nádor v dutině břišní, má to významný vliv na délku přežití a zejména na interval do první recidivy. „U ovariálních nádorů je pro nemocnou nejdůležitější být na správném místě a ve správný čas, a to hlavně pokud jde o léčbu první linie,“ říká prof. Rob.

Stejně podstatné je, že podávání přípravku DCVAC/OvCa nebylo doprovázeno významnou toxicitou. Nebyly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3 či více, které by byly ve vztahu pouze k podání DCVAC. Vakcína DCVAC/OvCa nezhoršila ani nežádoucí účinky chemoterapie. Tento příznivý bezpečnostní profil otevírá cestu k tomu, co je trendem posledních několika málo let, totiž podávání imunoterapie v kombinaci s dalšími léky– ať už s jinými imunoterapeutiky, nebo s cílenou léčbou. „U ovariálního karcinomu se nabízejí například inhibitory PARP, léky, které cíleně brání opravě DNA v nádorových buňkách. Z této lékové skupiny jsou na prahu vstupu do praxe nejméně čtyři molekuly. Jsou však relativně toxické, a proto je nelze podávat například s chemoterapií. Jejich kombinaci s přípravkem DCVAC si ale lze představit,“ soudí prof. Rob. (U karcinomu prostaty takový koncept má už zcela reálné obrysy. Společnost SOTIO nedávno oznámila spuštění studie první fáze SP015, ve které bude přípravek DCVAC/PCa podáván v kombinaci s onkolytickým virem ONCOS‑102.)

Určitou nevýhodou léčby přípravkem DCVAC pro někoho může být relativní složitost. „Nepodáváme zde jeden stejný lék všem ženám, ale přípravek se vyrábí z monocytů (bílých krvinek) každé jednotlivé pacientky. Pro nemocné to ale nijak zatěžující není, ženy snadno pochopí, že čtyři hodiny strávené na transfuzní stanici kvůli leukaferéze pro ně mohou mít zásadní význam,“ popisuje prof. Rob.

Druhá studie zacílená na ovariální karcinom s názvem SOV02 byla na ASCO publikována ve formě abstraktu. Vstoupily do ní nemocné ve stadiu III a IV dle FIGO, u nichž po primární léčbě již došlo k recidivě. Zde randomizace proběhla pouze do dvou skupin. V první (n = 32) byl přípravek DCVAC/OvCA podáván souběžně s chemoterapií, v druhé skupině (n = 32) byly ženy léčeny pouze chemoterapií. Medián PFS byl při podávání vakcíny 10,9 měsíce, v kontrolní skupině pak 9,4 měsíce (HR = 0,74). Mediánu celkového přežití v době analýzy dat u nemocných s imunoterapií nebylo dosaženo, u pacientek, které dostávaly pouze chemoterapii, tento ukazatel dosáhl 30 měsíců (HR = 0,62). I zde byl potvrzen příznivý bezpečnostní profil přípravku DCVAC bez výskytu nežádoucích účinků stupně 3 a více. „Proces sběru dat ještě pokračuje, nicméně průběžné výsledky analýz ukazují, že tyto pacientky žijí déle než pacientky se standardní léčbou. Pokud bude tento trend konzistentní až do ukončení studie, mohly by pacientky, kterým byl podáván DCVAC, žít až o rok déle než ty, které dostávaly pouze chemoterapii,“ uvedl hlavní zkoušející studie SOV02 prof. MUDr. David Cibula, CSc., z Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Třetí prací, kterou společnost SOTIO na ASCO prezentovala, byla klinická studie SLU01. V ní byl hodnocen přípravek DCVAC/LuCa v kombinaci s chemoterapií u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic. U pacientů, kteří dostali vakcínu, se ve srovnání s pacienty léčenými pouze standardní chemoterapií snížilo riziko úmrtí o 44 procent.

Nejnovější data popisující bezpečnost a účinnost přípravku DCVAC jsou tak příkladem toho, jak se kvalitní a poctivý základní výzkum může transformovat do programu s potenciálem reálného klinického dopadu v celosvětovém měřítku. „Je za tím mnohaletá práce celého týmu chytrých lidí, kteří měli dobré nápady. Jejich řešení je v některých aspektech unikátní. Například u ovariálního karcinomu se během let podařilo identifikovat dvě buněčné linie, které pokrývají prakticky celé spektrum těchto nádorů. Není tedy třeba odebírat nádorové buňky nemocných. Originální je i způsob, jakým se nádorové buňky z buněčných linií usmrcují – v tomto případě se využívá vysoký hydrostatický tlak. To vede k výrazně imunogenní buněčné smrti,“ upozorňuje prof. Rob. Zásadní pro vývoj těchto léčebných přístupů je také stabilní investiční podpora, bez které nelze finančně velmi náročný klinický vývoj financovat.

MĚLI BYSTE VĚDĚT…

Jak se vyrábí vakcína DCVAC

Pacient na transfuzním pracovišti podstoupí leukaferetický odběr, při němž je mu odebráno cca 100 ml koncentrátu krevních buněk se zvýšeným obsahem monocytů. Tato suspenze je poté zpracována v laboratoři. Monocyty jsou kultivovány v inkubátoru a během další výroby jsou z nich připraveny nezralé dendritické buňky. Ty jsou aktivovány směsí nádorových antigenů. Takto upravené dendritické buňky mají po dozrání zesílenou schopnost vyvolat imunitní reakci proti nádorovým buňkám. Léčivý přípravek je na konci výroby zamražen a skladován při teplotě –196 °C. Jednotlivé dávky jsou po rozmražení formou podkožní injekce aplikovány

Zdroj: MT