Cesta pacienta s HCM a její možná úskalí
Hypertrofická kardiomyopatie (HCM) je onemocnění, které má u evropské populace prevalenci zhruba 1 : 1 000. Je častější u mužů a většina pacientů má asymptomatickou formu. Podstatné je, že HCM je onemocnění s potenciálem ovlivnit život nemocného ve smyslu jeho kvality i délky. Základní diagnostickou metodou je echokardiografie, která stanoví tloušťku myokardu. Význam má rovněž genetické testování genů, které jsou příčinou sarkomerických i nesarkomerických forem HCM – je to důležité nejenom pro pacienta samotného, ale především pro jeho rodinné příslušníky. Pro část pacientů je nově k dispozici účinná farmakoterapie, myosinový inhibitor mavakamten, který by měl být schopen redukovat obstrukční gradient a zlepšit kvalitu života pacientů i jejich prognózu. Léčba bude probíhat v deseti specializovaných centrech napříč republikou.
O tom, jak správně diagnostikovat pacienty s HCM a jak správně zahájit jejich léčbu mavakamtenem, se hovořilo na jednom ze sympozií společnosti Bristol‑Myers Squibb v rámci květnového výročního sjezdu České kardiologické společnosti v Brně.
Doc. MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D., z Kliniky kardiologie IKEM Praha připomněl, že podle doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2023 je HCM u dospělých definována jako ztluštění stěny levé komory srdeční ≥ 15 mm v jednom nebo více segmentech, které nelze vysvětlit přetížením myokardu při abnormálním afterloadu, ev. ≥ 13 mm u příbuzného, pokud je v rodině potvrzena HCM. U dětí je pak HCM definována tloušťkou stěny přesahující o více než dvě standardní odchylky predikovaný průměr (z‑score > 2). Příčinou ztluštění levé komory srdeční bývá nejčastěji hypertrofie kardiomyocytů (při hypertenzi, valvulopatiích, obezitě, atletickém srdci, HCM), vzácněji infiltrace intersticia (při srdeční amyloidóze) nebo střádání metabolitů intracelulárně (typicky glykogenózy, lysozomální choroby, mukopolysacharidózy). Mutaci sarkomerických genů je možné zachytit u pacientů s HCM zhruba ve 40 procentech případů.
HCM – poměrně časté onemocnění
Prevalence HCM v evropské populaci vychází z databáze UK Biobank, populační prospektivní kohortové studie (JAMA Cardiology 2021), která zařadila 500 000 jedinců ve věku 40 až 69 let mezi lety 2006 až 2010. Prevalence HCM byla studována u 44 836 osob s dostupnou magnetickou rezonancí srdce, což je na této studii podle doc. Kubánka cenné. Na základě účastníkem reportovaných diagnóz a hospitalizačních kódů byli vyloučeni jedinci s arteriální hypertenzí, aortální stenózou a fenokopiemi HCM (infiltrativní, střádavá onemocnění, RASopatie). Výsledná populace tak čítala 29 826 jedinců (42 procent tvořili muži), HCM byla zjištěna u 34 osob. Prevalence HCM tak na základě studie UK Biobank činí 0,11 procenta (tj. jeden případ na tisíc vyšetřených jedinců), častěji jde o muže (0,22 procenta). „Další užitečné informace o epidemiologii HCM poskytla pojišťovenská data z Německa. Cílem analýzy bylo zjištění prevalence klinicky manifestní HCM detekované podle kódů onemocnění v registru německých zdravotních pojišťoven, zahrnujícím více než pět milionů osob, a to k roku 2015,“ pokračoval doc. Kubánek.
Ukázalo se, že v roce 2015 byla prevalence HCM 4 000 případů z 5 490 810 pacientů (0,07 procenta, tj. 1 : 1 372). Německá data přinesla poznatek, že prevalence HCM rostla s věkem a byla vyšší u mužů než u žen dané věkové skupiny (v rozmezí 30 až 70 let).
Pokud jde o klinický obraz HCM, přináší nejreprezentativnější data registr SHARE (Eur Heart J 2021), do něhož přispívají centra z USA a některá centra ze zemí Jižní Ameriky, Evropy a Austrálie – jistým omezením je tedy převaha jiného než bělošského etnika. V registru se sleduje např. riziko náhlé srdeční smrti u pacientů s HCM. Nízké riziko (pod čtyři procenta) převažovalo, mělo je 86 procent jedinců v USA a 89 procent jedinců mimo USA. Výhodou registru je podle doc. Kubánka to, že umožňuje přístup ke genotypům. Ví se tak, že v USA mělo 35 procent osob záchyt genetických variant v sarkomerických genech, mimo USA to bylo 46 procent. Asi třetina osob měla obstrukci výtokového traktu. „Zarážející je nízký počet výkonů alkoholové septální ablace, jen kolem jednoho procenta. Ukázalo se také, že v USA se sice asi dvakrát častěji provádějí implantace kardioverteru‑defibrilátoru, ale ne vždy jsou tyto výkony indikovány racionálně,“ poznamenal doc. Kubánek. Uzavřel, že při stanovení diagnózy HCM je třeba vyloučit přítomnost fenokopií HCM, u dospělých je to nejčastěji srdeční amyloidóza, vzácněji vrozená metabolická vada. Lze také konstatovat, že HCM je poměrně časté onemocnění přítomné v evropské populaci s prevalencí 1 : 1 000. Prevalence symptomatické HCM je nízká, kolem cca 0,7 promile. HCM se častěji vyskytuje u mužů než u žen a prevalence narůstá s věkem. V registrech pacientů s HCM je obstrukční forma zastoupena cca u třetiny případů.
Úskalí echokardiografie u HCM
Echokardiografie je v evropských guidelines základní metodou diagnostiky HCM, doporučenou k detekci a hodnocení zesílení stěny levé komory i rozlišení typů hypertrofie levé komory srdeční (LK). Prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., z Centra pro choroby myokardu a perikardu II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN Praha jako jedno z možných úskalí této metody popsal projekci na dlouhou osu, při níž existuje možnost nadhodnocení tloušťky stěny LK. Nutné je zahrnutí struktur pravé komory (trabekuly, moderator band), aby se odlišily struktury LK a PK (integrace a srovnání projekcí na dlouhou a krátkou osu LK k optimalizaci měření). Měření tloušťky stěny LK má probíhat ideálně v projekcích SAx, od báze k hrotu. „U některých pacientů je obtížná vizualizace přední, anterolaterální stěny a hrotu levé komory, proto je vhodnější využít magnetickou rezonanci,“ doplnil prof. Paleček.
Obstrukce LK při HCM je dynamická, se závislostí na afterloadu/preloadu a kontraktilitě. Přítomnost obstrukce je definována jako gradient ve LVOT ≥ 30 mm Hg (významná obstrukce pak gradient ≥ 50 mm Hg). Obstrukce může být klidová, ale podle prof. Palečka je důležité si uvědomit, že až 70 procent jedinců má provokovanou obstrukci LK. „K provokaci latentní obstrukce přistupujeme Valsalvovým manévrem nebo zátěžovou echokardiografií. Lokalizace obstrukce může být ve výtokovém traktu levé komory, ale i midventrikulárně až apikálně. Důležité je vědět, že detekce významné obstrukce má význam pro terapii a prognózu pacienta s HCM,“ zdůraznil prof. Paleček.
Pokud se jedná o systolickou funkci LK u HCM, většina jedinců má normální až hyperdynamickou ejekční frakci (EF), u čtyř až devíti procent je EF < 50 % – tento pokles má prognostický význam. Pro diastolickou funkci LK u HCM poslední doporučení uvádějí trojkombinaci parametrů. U levé síně (LS) se hodnotí objem i rozměr – rozměr LS v projekci PLAX je součástí kalkulátoru rizika náhlé srdeční smrti Evropské kardiologické společnosti. Echokardiograficky se pravidelně sledují tíže hypertrofie LK, EF LK, klidové/provokované obstrukce (zátěžová echokardiografie má význam u všech jedinců, především symptomatických, kde je přítomnost nebo tíže obstrukce LK nejistá), velikost srdečních oddílů (levá síň), mechanismus a tíže mitrální regurgitace u HCM, abnormality mitrálního aparátu a aneurysma hrotu LK (vyskytuje se cca u 3–5 % nemocných s HCM a podle některých dat má prognostický význam). Používá se ke stratifikaci rizika náhlé srdeční smrti i monitorování efektu farmakoterapie obstrukce LK klasickými léčivy či mavakamtenem, plánování septální redukční terapie a monitorování po ní.
Co je třeba vědět před zahájením léčby mavakamtenem?
Myosinový inhibitor mavakamten je indikován k léčbě symptomatické hypertrofické obstrukční kardiomyopatie (třída NYHA II–III) u dospělých pacientů. Jak upozornil prof. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., přednosta I. interní kardioangiologické kliniky FN u sv. Anny v Brně, před zahájením léčby musí být provedena echokardiografie, neboť léčbu mavakamtenem nelze zahájit, pokud je EF LK < 55 %. Aby mohla být stanovena přiměřená dávka mavakamtenu, má se u pacienta provést genotypizace na určení fenotypu cytochromu CYP2C19. Pokud k zahájení léčby dojde před určením fenotypu CYP2C19, mají pacienti dodržovat pokyny pro dávkování pro pomalé metabolizátory (dokud nebude určen fenotyp CYP2C19).
U fenotypu pomalého metabolizátora CYP2C19 je doporučená počáteční dávka 2,5 mg p.o. jednou denně, maximální dávka je 5 mg jednou denně. Jak popsal prof. Krejčí, pacient má být hodnocen z hlediska časné klinické odpovědi podle gradientu ve výtokovém traktu levé komory (LVOT) při Valsalvově manévru za čtyři a osm týdnů po zahájení léčby. Fenotyp středně rychlého, normálního, rychlého a ultrarychlého metabolizátora CYP2C19 má doporučenou počáteční dávku 5 mg jednou denně, maximální dávka je 15 mg jednou denně, což je schéma použité ve studii EXPLORER.
„Zahajování terapie mavakamtenem je poměrně komplikované a vyžaduje časté a přesně naplánované kontroly – to je také jedním z důvodů, proč byla napříč Českou republikou koncipována centra pro léčbu HCM,“ předeslal prof. Krejčí. Zahájení léčby u pomalých metabolizátorů CYP2C19 probíhá následovně: zahajuje se dávkou 2,5 mg jednou denně, pokud je EF LK vyšší než 55 %. První kontrola pacienta má proběhnout po čtyřech týdnech a sleduje se výška gradientu ve LVOT. Pokud po terapii tento gradient poklesne pod 20 mm Hg, je to indikace k zastavení léčby. Pokud gradient zůstane nad 20 mm Hg, udržuje se terapie dávkou 2,5 mg jednou denně. Pacient je pozván na kontrolu za další čtyři týdny. V osmém týdnu se opět hodnotí gradient v LVOT. Pokud u pacientů bez medikace opět naroste nad 20 mm Hg, má se opětovně zahájit léčba mavakamtenem v dávce 2,5 mg jednou denně. V případě, že mají pacienti bez léčby gradient stále pod 20 mm Hg, léčba se jim nenasazuje. „U pacientů, kteří byli až do osmého týdne na léčbě mavakamtenem a dostali se pod 20 mm Hg, léčbu vysadíme. Pokud mají gradient pořád vyšší než 20 mm Hg, pokračujeme v léčbě dávkou 2,5 mg jednou denně. Další kontrola proběhne ve 12. týdnu,“ popsal prof. Krejčí.
Jaký je postup zahájení léčby u fenotypu středně rychlého, normálního, rychlého a ultrarychlého metabolizátora CYP2C19? Tady se, jak už bylo řečeno, léčba zahajuje dávkou 5 mg jednou denně. Pokud ve čtvrtém týdnu dojde k poklesu gradientu pod 20 mm Hg, sníží se dávka na 2,5 mg jednou denně. Pokud gradient neklesne pod 20 mm Hg, pokračuje se dávkou 5 mg jednou denně. Když při kontrole v osmém týdnu u down‑titrovaných pacientů přetrvává hodnota gradientu pod 20 mm Hg, má se léčba vysadit. Pokud je gradient nad 20 mm Hg, udržuje se léčba na dávce 2,5 mg jednou denně. U pacientů na dávce 5 mg mavakamtenu se postupuje takto: pokud u nich gradient v LVOT klesne pod 20 mm Hg, sníží se dávka na 2,5 mg jednou denně, pokud nikoli, udržuje se původní dávka 5 mg.
Další fází léčby mavakamtenem je fáze udržovací, tj. fáze dlouhodobé terapie (12. týden a dále každých 12 týdnů). „Prvním předpokladem je, že EF LK by měla zůstat nad 55 %. Každé její snížení pod 50 % znamená přerušení léčby mavakamtenem. Pokud má pacient ejekční frakci mezi 50 % a 55 %, tak bez ohledu na výši gradientu zůstáváme na stávající dávce, stejně jako v případě, že ejekční frakce je nad 55 % a gradient v LVOT je pod 30 mm Hg,“ zdůraznil prof. Krejčí a doplnil, že pokud je EF LK nad 55 % a gradient v LVOT vyšší než 30 mm Hg, pokračuje léčba ve schématu čtyřtýdenních kontrol s titracemi dávky dle vývoje EF LK a gradientu.
Na co dát ještě pozor při léčbě pacientů mavakamtenem? Prof. Krejčí vyzdvihl klinickou situaci, kdy mají pacienti interkurentní onemocnění, jako je závažná infekce nebo arytmie, včetně fibrilace síní. Tato onemocnění mohou zhoršit systolickou funkci, proto se doporučuje provést vyšetření EF LK a zvýšení dávky mavakamtenu se nedoporučuje až do vyléčení interkurentního onemocnění. „U pacientů, u nichž se po čtyřech až šesti měsících užívání maximální tolerované dávky neprojeví žádná odpověď, tedy např. žádné zlepšení symptomů, kvality života, tělesné výkonnosti nebo gradientu v LVOT, je třeba zvážit ukončení léčby,“ dodal prof. Krejčí, jehož pracoviště patří mezi deset center etablujících se pro léčbu pacientů s HCM. Celkem tři centra budou v Praze, dvě v Brně, po jednom centru budou mít města Plzeň, Hradec Králové, Olomouc, Ostrava a Třinec. Je důležité, aby se pacienti soustřeďovali v centrech, která mají zkušenosti nejenom s léčbou, ale také se systematickým vyšetřením.