Cestou vpřed u nádorů GIT je optimalizovaná chemoterapie i personalizovaná medicína
Letošní Jihočeské onkologické dny se dominantně věnovaly nádorům zažívacího traktu. Součástí jejich programu bylo i odborné sympozium podpořené společností Servier s názvem „Moderní léčba nádorových onemocnění GIT v praxi: Od klinických studií ke kazuistikám“. Toto setkání se zaměřilo na současné trendy v léčbě kolorektálního karcinomu, karcinomu pankreatu a cholangiokarcinomu.
„Každá z těchto diagnóz představuje odlišnou klinickou výzvu. Zatímco kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších nádorových onemocnění s postupně se zlepšující prognózou, karcinom pankreatu i nádory žlučových cest jsou stále spojeny s nepříznivým průběhem a často i obavami veřejnosti [1]. Zvláště u nádorů žlučových cest přetrvává nízké povědomí, a to jak mezi pacienty, tak i v širší populaci,“ řekl úvodem předsedající sympozia MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D., z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ Brno.
Epidemiologické predikce naznačují rostoucí incidenci nádorů pankreatu i žlučových cest, pravděpodobně v souvislosti se stárnutím populace. U kolorektálního karcinomu je k dispozici účinný nástroj prevence – screeningový program. Díky včasné kolonoskopii lze zabránit samotnému vzniku onemocnění odstraněním prekancerózních lézí. Budoucnost onkologie tak spočívá nejen ve vývoji nových léčiv, ale také v důsledné prevenci, časné diagnostice a individualizaci léčby.
„Vývoj nových protinádorových léčiv je dlouhodobý, komplexní a ekonomicky náročný proces. Od prvních fází klinického testování až po zavedení do běžné praxe uplyne často řada let a náklady mohou přesáhnout několik miliard dolarů. Klinické studie jsou však vždy definovány přísnými vstupními kritérii, přičemž realita běžné praxe je mnohem pestřejší. Setkáváme se s pacienty s komorbiditami nebo horším výkonnostním stavem, ale i jim často dokážeme nabídnout moderní léčbu s reálným přínosem,“ uvedl MUDr. Tomášek.
Pochopení nádorového mikroprostředí a procesů angiogeneze
Přednáška prof. MUDr. Bohuslava Melichara, Ph.D., z Onkologické kliniky LF UP a FN Olomouc mimo jiné nabídla ucelený pohled na roli bevacizumabu u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC) napříč léčebnými liniemi a jeho synergický efekt s optimalizovanou chemoterapií. Ukazuje se, že tento lék není pouze jedním z mnoha dostupných přípravků, ale představuje zásadní prvek léčebné strategie, která se opírá o pochopení nádorového mikroprostředí a procesů angiogeneze.
Koncept nádorové angiogeneze formuloval v roce 1971 ve Spojených státech Judah Folkman [2]. Na přelomu 80. a 90. let byl izolován protein VEGF jako klíčový mediátor nádorové angiogeneze [3]. Krátce poté začal vývoj bevacizumabu, monoklonální protilátky proti VEGF, která byla klinicky zkoušena v 90. letech [4]. V roce 2004 pak byla prezentována první studie, která ukázala, že přidání antiangiogenní léčby k chemoterapii vede ke zlepšení celkového přežití [5,6].
Z klinického hlediska je zásadní, že bevacizumab nepůsobí primárně přímo na nádorové buňky, ale ovlivňuje jejich mikroprostředí. Právě díky tomu je jeho účinnost relativně nezávislá na molekulárním profilu nádoru, což jej odlišuje od jiných cílených terapií. Současně platí, že bevacizumab prakticky nefunguje jako monoterapie – jeho hlavní přínos spočívá v synergii s chemoterapií či dalšími léčivy. V časných fázích léčby zvyšuje účinnost cytotoxických léků, zatímco při dlouhodobém podávání potlačuje angiogenezi, což podporuje koncept udržovací a kontinuální léčby.
Důležité je, že účinnost bevacizumabu není omezena pouze na první dvě linie, ale přetrvává i v liniích dalších. To je obzvlášť významné ve třetí linii, kde máme méně léčebných možností [7].
Důkazem je studie SUNLIGHT [8,9], ve které kombinace trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem prokázala oproti monoterapii trifluridin/tipiracilem benefit v celkovém přežití (HR 0,61) a mediánu PFS (HR 0,44), což je dokonce lepší než v první linii.
Bevacizumab tedy v kombinaci funguje minimálně stejně dobře jako v předchozích liniích. Ve třetí linii jsou pacienti, kteří již absolvovali imunoterapii či anti‑EGFR léčbu, a přesto bevacizumab napříč těmito skupinami funguje. Důležité je, že nejsou známy parametry, které by identifikovaly skupinu pacientů, u nichž by tato kombinace nepřinášela přínos [10–17].
Podstatné také je, že kombinace funguje napříč věkovým spektrem pacientů, je účinná bez ohledu na přítomnost jaterních metastáz a nezávisí ani na rozsahu metastatického onemocnění. Účinnost není ovlivněna ani dobou od předchozí expozice fluoropyrimidinům, což je důležité, protože většina pacientů je již v předchozích liniích dostala. Stejně tak předchozí léčba bevacizumabem neovlivňuje účinnost této kombinace ve třetí linii. Bez vlivu je i výskyt předchozí neutropenie nebo přítomnost mutací KRAS [12–16].
Zásadní je míra léčebné odpovědi, tedy rozsah zmenšení nádoru, protože ve 3. linii mCRC může mít i malé zmenšení nádoru klíčový prognostický význam pro přežití pacienta. Hodnocení dle RECIST nemusí zachytit celý přínos léčby, proto je vhodné doplnit dynamické parametry: zmenšení nádoru (TS), časné zmenšení (ETS), trvání zmenšení nádoru (DTS) a hloubka odpovědi (DpR), které korelují s OS. Analýza studie SUNLIGHT prokázala, že vyšší podíl pacientů, kteří byli léčeni kombinací trifluridin/tipiracilu s bevacizumabem, zaznamenal zmenšení nádoru, časné zmenšení, zlepšenou hloubku odpovědi a prodloužení trvání odpovědi ve srovnání s pacienty, kteří dostávali pouze trifluridin/tipiracil [18].
Kombinace trifluridin/tipiracil (Lonsurf) + bevacizumab je standardem 3. linie léčby mCRC s nejvyšším stupněm doporučení ESMO (IA, MCBS 4), a to pro všechny pacienty bez ohledu na molekulární charakteristiku nádoru (s výjimkou HER2) [2,19]. Představuje tak kontinuální antiangiogenní strategii u pacientů s mCRC. Význam bevacizumabu spočívá nejen v samotném účinku, ale především v jeho schopnosti zvyšovat efekt dalších léčebných modalit a umožnit kontinuální, dlouhodobě účinnou strategii léčby [2,19].
Třetí linie léčby mCRC
V následujícím sdělení se MUDr. Aleš Langer z Onkologické kliniky FN Olomouc zaměřil především na kazuistiku pacienta léčeného kombinací trifluridin/tipiracil (Lonsurf) + bevacizumab jako preferované volby ve 3. linii léčby mCRC.
Nejprve stručně připomněl současné možnosti léčby v této fázi onemocnění, a to například rechallenge chemoterapii, anti‑EGFR léčbu, anti‑HER2 terapii či imunoterapii. Tyto přístupy jsou však využitelné pouze u vybraných skupin pacientů. Významným milníkem v této oblasti byla studie SUNLIGHT, která vedla k zařazení kombinace trifluridin/tipiracil s bevacizumabem do českých i mezinárodních doporučení [8,19,20].
Kazuistika
Jedná se 61letého muže (v době dg.), 121 kg, 185 cm, PS ECOG 1. OA: arteriální hypertenze, benigní hyperplazie prostaty. RA: matka ca plic, otec melanom. Pacient byl došetřován pro nález při screeningové kolonoskopii v 9/2023: rozsáhlý exulcerovaný tumor od svěračů do vrcholu ampuly, histol. adenokarcinom. PET/CT v 10/2023: akumulace v tumoru rekta, pararektálních uzlinách a uzlinách plicního hilu, dále v plicích. V 10/2023 bronchoskopicky potvrzena metastáza kolorektálního karcinomu.
Dg.: Adenokarcinom rekta G2; cT3b, N1, M1 (PUL, LYM); st. IV – KRASG12Dmt, BRAFwt, MSS, TMB low, HER2–.
Průběh onemocnění a léčba: V rámci multidisciplinárního týmu byl pacient indikován k systémové léčbě. Vyšetření DPD prokázalo normální metabolizaci, proto byla zahájena léčba v plné dávce. S ohledem na potenciální možnost budoucí chirurgické intervence byla zvolena intenzivní kombinace FOLFOXIRI s bevacizumabem (celkem 12 cyklů). Následně byla léčba deeskalována o oxaliplatinu a v květnu 2024 pacient podstoupil radioterapii primárního tumoru za účelem lokální kontroly.
Udržovací léčba kapecitabin + bevacizumab pokračovala do 6/2025 (13 měsíců), kdy došlo k progresi onemocnění – zejména plicních metastáz a uzlin v oblasti plicního hilu, nově také metastázy v kontralaterální plíci. Onemocnění tak přešlo do refrakterního stadia. Vzhledem k omezeným možnostem léčby ve třetí linii a neuspokojivým výsledkům celkového přežití u dostupných terapií byla zvolena nejúčinnější dostupná varianta, a to kombinace trifluridin/tipiracil (Lonsurf) s bevacizumabem ve standardním dávkovacím schématu (trifluridin/tipiracil dny 1–5 a 8–12, bevacizumab 5 mg/kg každých 14 dní). Pacient léčbu toleroval velmi dobře. Objevila se očekávaná hematologická toxicita (trombocytopenie a anémie), která nevyžadovala specifickou intervenci. Neutropenie si vyžádala podporu růstovými faktory.
Aktualizace doporučených postupů ESMO pro mCRC
Aktualizované doporučené postupy ESMO Clinical Practice Guideline pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), které byly publikovány dne 14. 4. 2026 v časopise Annals of Oncology, zásadním způsobem upravují postavení kombinace trifluridin/tipiracil (FTD‑TPI) + bevacizumab ve 3. a dalších liniích léčby mCRC.
Tyto nové guidelines zahrnují kromě doporučení a algoritmů pro léčbu mCRC také diagnostiku, molekulární charakterizaci, staging, lokální a systémovou léčbu a následné sledování. Všechna doporučení byla formulována multidisciplinární skupinou odborníků z různých institucí v Evropě a Asii. Do aktualizovaných algoritmů byly začleněny nejnovější poznatky z klinických studií a translačního výzkumu. Doporučení vycházejí z dostupných vědeckých dat a kolektivního expertního názoru autorů.
Aktuální ESMO guideline pro mCRC:
- Aktualizují a explicitně zařazují kombinaci FTD‑TPI (Lonsurf) + bevacizumab do algoritmů 3. a dalších linií léčby mCRC.
- Ve 3. linii mCRC je podle této aktuální verze doporučena kombinace FTD‑TPI (Lonsurf)+ bevacizumab jako preferovaná léčebná možnost pro většinu pacientů.
- Další pozdně‑liniové léčebné možnosti, jako regorafenib nebo fruchintinib, jsou dle současných algoritmů ESMO zvažovány až v následných liniích léčby.
- Toto sekvenční zařazení reflektuje skutečnost, že FTD‑TPI (Lonsurf) + bevacizumab je v této fázi onemocnění jedinou léčebnou možností s prokázaným přínosem v celkovém přežití v randomizované klinické studii fáze III, a proto je doporučena před ostatními pozdně‑liniovými alternativami.
U většiny molekulárně neselektovaných pacientů se kombinace FTD‑TPI (Lonsurf) + bevacizumab ukázala být nejlépe podloženou léčbou třetí linie. Inhibitory tyrosinkináz (TKI) se používají především v dalších liniích; fruchintinib prokázal účinnost ve čtvrté linii u pacientů, kteří byli ve většině případů předléčeni FTD‑TPI, a může být využit také v páté linii po progresi při léčbě regorafenibem. Kombinace FTD‑TPI s bevacizumabem zůstává nadále validní možností, opřenou o robustní data ze studie fáze III u molekulárně neselektovaných pacientů, kde byl prokázán přínos napříč molekulárními podskupinami.
„Kombinace trifluridin/tipiracil s bevacizumabem (FTD‑TPI + bevacizumab), pokud je dostupná, je doporučena u pacientů, kteří již dříve podstoupili léčbu fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem a biologickou terapií [I, A]. Regorafenib je doporučen po léčbě FTD‑TPI + bevacizumabem vzhledem k vyšší účinnosti této kombinace ve třetí linii léčby [I, A]. Fruchintinib je doporučen u předléčených pacientů po selhání léčby fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem a biologickou léčbou, po progresi na FTD‑TPI nebo regorafenibu [I, A],“ uvádějí aktualizovaná doporučení ESMO (viz schéma).
Reference: Cremolini C, Chalabi M, Elez E, et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2026;37(6):759–776. doi: 10.1016/j.annonc.2026.03.005.
Je třeba zdůraznit, že pacient byl po dobu více než dvou let kontinuálně léčen fluoropyrimidiny i anti‑VEGF terapií, proto jsme od zvolené léčby ve třetí linii neměli vysoká očekávání. Nicméně data z klinických studií podporují podávání této kombinace i u předléčených pacientů, a proto byla tato léčba zvolena. Výsledkem byla doba přežití bez progrese (PFS) téměř osm měsíců. Při prvním kontrolním CT vyšetření došlo k mírnému zmenšení plicních metastáz, nález byl hodnocen jako stabilizace onemocnění. Současně došlo k poklesu nádorových markerů. Pacient si udržoval dobrý výkonnostní stav (PS 1) a byl schopen další léčby, proto jsme požádali o schválení léčby regorafenibem dle § 16. Dosažené PFS překročilo hodnoty udávané v registrační studii; celkové přežití již tyto výsledky rovněž překonalo, protože pacient je dosud naživu [8]. Pacient dosáhl velmi dobrého výsledku též v době do zhoršení celkového výkonnostního stavu přesahující devět měsíců při kombinované léčbě. Léčba byla dobře tolerována, s očekávatelným a zvládnutelným profilem toxicity, což umožnilo zachovat dobrý výkonnostní stav a pokračovat v další linii terapie. Data zároveň podporují závěry klinické studie SUNLIGHT [8] i v reálné klinické praxi. Zajímavostí je, že během přibližně dvou a půl roku léčby bevacizumabem došlo u pacienta k normalizaci krevního tlaku, což umožnilo vysazení antihypertenzní medikace.
Kombinace trifluridin/tipiracil (Lonsurf) + bevacizumab je preferovanou léčebnou možností pro významnou část pacientů s mCRC. Jedná se o režim doporučený jak českými, tak mezinárodními odbornými společnostmi [19,20].
Cholangiokarcinom s mutací IDH1
O cílené léčbě pacientů s IDH1 mutovaným cholangiokarcinomem hovořil MUDr. Stanislav John, Ph.D., z Kliniky onkologie a radioterapie FN v Hradci Králové, který své sdělení uvedl slovy: „Ivosidenib patří mezi cílenou léčbu, ovšem v poněkud odlišném smyslu, než na jaký jsme běžně zvyklí. Obvykle si pod pojmem cílená léčba představíme monoklonální protilátky zasahující konkrétní signální dráhy, nejčastěji růstové či proliferační. Tento lék je však zajímavý tím, že cílí na nádorový metabolismus. Jedná se o terapii určenou pro pacienty s cholangiocelulárním karcinomem (CCA).“
V našich podmínkách se tomuto onemocnění zatím nevěnuje dostatečná pozornost a pacienti o své diagnóze často nevědí. Prognóza je nepříznivá, srovnatelná například s nádory pankreatu, avšak s jedním zásadním rozdílem, kdy u přibližně u 20 procent nemocných nacházíme cílitelné mutace. Klíčové je proto včasné testování v době diagnózy, jehož výsledek zásadně ovlivňuje výběr léčby do druhé linie a prognózu pacienta [20].
V první linii léčby u pacientů v dobrém celkovém stavu se standardně používá kombinace chemoterapie a imunoterapie. Ve druhé linii byla dosud standardem chemoterapie, která prodlužuje celkové přežití přibližně o několik měsíců, avšak za cenu značné toxicity, a to zejména u již předléčených a často nutričně kompromitovaných pacientů [20]. Právě zde se otevírá prostor pro cílenou léčbu, přičemž jedním z klíčových cílů je mutace enzymu izocitrátdehydrogenázy 1 (IDH1). Tento enzym hraje roli v buněčném metabolismu, konkrétně v přeměně izocitrátu na alfa‑ketoglutarát. Mutace vede k narušení normálního metabolismu a podporuje nádorový růst. U cholangiokarcinomu se mutace IDH1 vyskytuje přibližně u 16–29 procent pacientů, zejména u intrahepatálních forem [21].
„Lékem, který tuto mutaci cílí, je ivosidenib. Ten blokuje mutantní enzym IDH1 a tím pomáhá obnovit normální buněčný metabolismus a diferenciaci. Klinická studie s tímto přípravkem ve druhé linii léčby prokázala významné prodloužení celkového přežití – medián 10,3 měsíce oproti 5,1 měsíce u placeba. Výsledky byly ovlivněny možností tzv. crossoveru (přechodu pacientů z placeba na aktivní léčbu), takže skutečný přínos může být ještě vyšší [22]. Ve srovnání se standardní chemoterapií jde o velmi příznivá data. Proto se inhibitory IDH1 dostaly i do doporučených postupů [20] a u pacientů s prokázanou mutací by měly být preferovány, pokud je to možné,“ řekl MUDr. John.
Kazuistika pacientky s IDH1 mutovaným CCA léčené ivosidenibem
Pacientce bylo v době dg. 67 let, byla vyšetřována pro nespecifické obtíže, zejména bolesti břicha a zad a úbytek hmotnosti. V OA byla kolonoskopie (2017) se snesením polypů, bez onkopatologie. RA: úmrtí matky na ca dělohy a otce na lymfom.
Diagnostický proces zahájen v 2/2022: UZ břicha: ložiskové postižení L laloku jater, žluč. cesty bez dilatace. CT břicha: tumor L laloku, zasahuje do lobus caudatus jater, blízký vztah k v. cava, bez diseminace. Gastroskopie: negativní, CEA: negativní, CA19‑9: negativní, biopsie: neprovedena.
Průběh onemocnění a léčba
Diagnóza stanovena v 3/2022: Intrahepatální tumor žlučových cest pT1a pN0(0/7) M0
Efekt operace + adjuvantní CHRT do 07/2023: 16 měsíců
Efekt durvalumab + cisplatina + gemcitabine do 12/2024: 17 měsíců
NGS: mutace IDH1, indikována cílená léčba ivosidenibem (Tibsovo) jako první volba [20]
Podle posledního kontrolního CT z ledna 2026 přetrvává regrese onemocnění a pacientka je v dobrém klinickém stavu. Celkově dosahuje přežití přibližně 50 měsíců od stanovení diagnózy a 33 měsíců od generalizace onemocnění, přičemž efekt léčby ivosidenibem (Tibsovo) trvá již více než 14 měsíců. Kazuistika ilustruje význam molekulárního profilování u cholangiokarcinomu, kde přítomnost mutace IDH1 umožňuje využití cílené léčby s významným klinickým benefitem a dobrou tolerancí. Zároveň ukazuje, že i u pacientů s pokročilým onemocněním lze při správně zvolené sekvenci léčby dosáhnout dlouhodobé kontroly choroby.
Správné načasování, indikace a koordinace péče
Závěrem sympozia MUDr. Jiří Tomášek zdůraznil, že zásadní není jen dostupnost moderní terapie, ale především správné načasování, indikace a koordinace péče.
„U kolorektálního karcinomu klademe v prvních liniích léčby velký důraz na správnou stratifikaci pacientů podle molekulárních a dalších prediktivních faktorů. Naopak v pozdějších liniích, zejména při progresi onemocnění, se léčba pro většinu pacientů do určité míry sjednocuje. Ve třetí linii dnes představuje optimální možnost kombinace trifluridin/tipiracilu (Lonsurf) s bevacizumabem, která je podpořena daty z klinické studie fáze III [8,9] a má nejvyšší stupeň doporučení v rámci guidelines ESMO [8,19]. U nádorů žlučových cest bych chtěl zdůraznit především nutnost včasného odeslání pacientů do specializovaných center a časného molekulárního testování. Právě to nám umožňuje identifikovat pacienty s cílitelnými mutacemi a nabídnout jim účinnou personalizovanou léčbu v dalších liniích,“ uzavřel.
Podívejte se na záznamy přednášek, které zazněly v rámci XXXI. ročníku Jihočeských onkologických dnů
Role bevacizumabu u mCRCnapříč léčebnými liniemi, prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.
Kazuistika: Cílená léčba pro pacienty s IDH1 mutovaným CCA, MUDr. Stanislav John, Ph.D.
Kazuistika: léčba mCRC, MUDr. Aleš Langer
Seznam literatury:
1. Systém pro vizualizaci onkologických dat. [online]. [cit. 2026‑03‑31]. Dostupné z: www.SVOD.cz. 2. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med. 1971;285(21):1182–1186. 3. Ferrara N. VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer. 2002;2(10):795–803. 4. Presta LG, Chen H, O’Connor SJ, et al. Humanization of an anti‑vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res. 1997;57(20):4593–4599. 5. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;350(23):2335–2342. 6. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, et al. Discovery and development of bevacizumab, an anti‑VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov. 2004;3(5):391–400. 7. ESMO Living Guideline: Metastatic Colorectal Cancer. [online]. [cit. 2026‑03‑21]. Dostupné z: https://www.esmo.org/guidelines/living‑guidelines/esmo‑living‑guideline‑metastatic‑colorectal‑cancer. 8. Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al.; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine‑Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023;388(18):1657–1667. 9. Tabernero J, Prager GW, Fakih M, et al. Effect of KRASG12 mutations on overall survival in patients with refractory metastatic colorectal cancer: A post‑hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. Ann Oncol. 2023;34(Suppl 2):S440–S441. 10. Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Health‑related quality of life associated with trifluridine/tipiracil in combination with bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer: An analysis of the phase 3 SUNLIGHT trial. Ann Oncol. 2023;34(Suppl 1):S184. 11. Taieb J, Prager GW, Fakih M, et al. Efficacy and safety of trifluridine/tipiracil in combination with bevacizumab in older and younger patients with refractory metastatic colorectal cancer: A subgroup analysis of the phase 3 SUNLIGHT trial. J Clin Oncol. 2024;42(Suppl 3):111. 12. Tabernero J, Prager GW, Taieb J et al. Impact of colorectal liver metastases (CRLM) in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) with or without bevacizumab (BEV) in the phase 3 SUNLIGHT trial. J Clin Oncol. 2024;42(16 Suppl):3584. 13. Tabernero J, Taieb J, Fakih M, et al. Effect of trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) in combination with bevacizumab (bev) in patients treated in SUNLIGHT by clinical prognostic factors at baseline. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):S444. 14. Fakih M, Prager GW, Taieb J, et al. Relationship between fluoropyrimidine (FPD) exposure and outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) with or without bevacizumab (BEV) in the phase 3 SUNLIGHT trial. J Clin Oncol. 2024;42(Suppl 3):114. 15. Prager GW, Taieb J, Fakih M, et al. Effect of prior use of anti‑VEGF agents on overall survival in patients with refractory metastatic colorectal cancer: A post‑hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial ESMO 2023. Ann Oncol. 2023;34(Suppl 2):S439–S440. 16. Prager GW, Tabernero J, Fakih M, et al. Neutropenia and efficacy outcomes in patients with refractory mCRC: A post‑hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 1):S18–S19. 17. Tabernero J, Taieb J, Fakih M, et al. Impact of KRASG12 mutations on survival with trifluridine/tipiracil plus bevacizumab in patients with refractory metastatic colorectal cancer: post hoc analysis of the phase III SUNLIGHT trial. ESMO Open. 2024;9(3):102945. 18. Taieb J, Modest DP, Fakih M, et al. Impact of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab on tumor shrinkage and depth of response in refractory metastatic colorectal cancer: analysis of the SUNLIGHT trial. Eur J Cancer. 2025;227:115644. 19. Cervantes A, Adam R, Roselló S, et al.; ESMO Guidelines Committee. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol. 2023;34(1):10–32. 20. Kiss I, et al. Modrá kniha České onkologické společnosti. 32. aktualizace. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2026. [online]. [cit. 2026‑03‑31]. Dostupné z: https://www.linkos.cz/lekar‑a‑multidisciplinarni‑tym/personalizovana‑onkologie/modra‑kniha‑cos/aktualni‑vydani‑modre‑knihy/. 21. Mirallas O, López‑Valbuena D, García‑Illescas D, et al. Advances in the systemic treatment of therapeutic approaches in biliary tract cancer. ESMO Open. 2022;7(3):100503. 22. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation: The Phase 3 Randomized Clinical ClarIDHy Trial. JAMA Oncol. 2021;7(11):1669–1677.