Co diabetology zajímá v léčbě diabetu?
Gliptiny, spolu s agonisty receptoru GLP‑1, otevřely novou éru diabetologie v 21. století. Využitím zcela nových mechanismů účinků se léčba diabetu 2. typu stala mnohem bezpečnější a bylo možné vytyčit smělé cíle kompenzace. Prognóza pacientů tak získala zcela jiné rozměry, jejich život se prodloužil a zkvalitnil. Boom nových antidiabetik a inzulinových analog učinil diabetologii složitější, ale současně umožnil léčbu kombinovat a intenzifikovat zcela podle individuálních potřeb. Gliptiny mají ve schématech léčby stále své důležité místo, i když by se mohlo zdát, že zažívají ústup ze slávy.
Na kulatých 55. diabetologických dnech v Luhačovicích, nejvýznamnější domácí odborné konferenci o diabetu, se letos předávala čestná členství a tradiční ocenění, hostili významní zahraniční řečníci nebo například proběhlo historicky první sympozium Psychologické sekce České diabetologické společnosti ČLS JEP. Více prostoru letos po zásluze patřilo dynamickému rozvoji technologií, ale nechyběla ani četná firemní sympozia, jejichž přínosem je především utřídění a update důkazů z klinických studií a interpretace klinických zkušeností s určitými léčivými přípravky ústy předních odborníků.
Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie a Centra experimentální medicíny IKEM a prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA, přednosta Interní kliniky 2. LF UK a FN v Motole v Praze, mezi takové odborníky patří a zároveň jsou zkušenými řečníky a moderátory. Dovolili si proto pojmout sympozium společnosti Novartis jako diskusní prostor s velkou mírou improvizace. S posluchači vstoupili do interakce tím, že je vyzvali, aby se jich v průběhu sympozia ptali na vše, co je zajímá v léčbě diabetu. Dotazy přicházely přes online aplikaci sli.do, která funguje také jako hlasovací zařízení.
A právě hlasování otevřelo první téma sympozia. Moderátory zajímalo, co lékaři považují za nejdůležitější při volbě antidiabetické léčby po metforminu. Jednoduchost, bezpečnost, účinnost, či málo nežádoucích účinků? „Těší mě, že diabetologové jsou stále diabetology a účinnost antidiabetické léčby je pro ně nejdůležitějším kritériem. Nezapomínají, že těsnou kompenzací brání riziku rozvoje mikrovaskulárních komplikací,“ komentoval výsledky prof. Haluzík a dodal, že doporučené postupy pro léčbu diabetu 2. typu byly ještě v roce 2012 mnohem jednodušší než dnes.1 Guidelines ADA/EASD z roku 2018 jsou pojaty jinak, volba léčby se má odvíjet od komplikací, kterými pacient trpí (kardiovaskulární onemocnění nebo onemocnění ledvin), nebo podle toho, který problém je zapotřebí intervenovat (riziko hypoglykémie nebo např. snížení hmotnosti).2 Protože jde o doporučení mezinárodní, nechybí schéma pro případ, že je třeba přihlížet k ceně léčby. Gliptiny (neboli inhibitory DPP‑IV) v guidelines dominují situacím, kdy je potřeba minimalizovat riziko hypoglykémie.
„Každý pacient je jiný. Univerzální léčba sice existuje, říká se jí panacea, ale lze za ni považovat jen vlídné slovo a edukaci. Jiný všelék nemá v rukou dobrého lékaře místo,“ zdůraznil prof. Kvapil. Doplnil, že univerzální není ani cíl léčby diabetu, protože každý pacient má individuální profil, a tak i cíle léčby. Jinak bude probíhat intervence u čtyřicátníka, bývalého sportovce, který se stal obézním, protože po ukončení sportovní kariéry nesnížil kalorický příjem, jinak u šedesátníka, který diabetes nemá dlouho, ale začíná být ohrožen makrovaskulárními komplikacemi, a jinak u ještě staršího pacienta, který začíná být křehký, a do popředí se tak dostává bezpečnost léčby.
Je známo, že v České republice klesá úmrtnost obyvatelstva, a to jak u žen, tak u mužů.3 Hlavní příčinou úmrtí zůstávají kardiovaskulární (KV) onemocnění, ale u osob starších, zejména ve věku 50–64 let, se stejným problémem stávají malignity. Cílem moderní diabetologie je účinně bránit rozvoji komplikací diabetu, včetně KV onemocnění. Neléčený diabetes skutečně zkracuje život, ale díky moderní účinné léčbě se situace dramaticky mění. Podle prof. Haluzíka jsou velkým tématem dneška mortalitní randomizované klinické studie, které mají za úkol prokázat, že nové antidiabetikum je kardiovaskulárně bezpečné: „Tento požadavek na antidiabetika je správný a nelze než s ním souhlasit. Podíváme‑li se však na populaci těchto studií, jako je třeba ELIXA,4 EXSCEL,5 SUSTAIN 66 nebo LEADER,7 zjistíme, že jde minimálně z šedesáti procent o osoby s již přítomným kardiovaskulárním onemocněním. Takové nemocné samozřejmě v reálné klinické praxi máme, ale zbývá většina těch, které když dobře léčíme, tak ke kardiovaskulárním komplikacím nedospějí nebo dospějí mnohem později. Současné doporučené postupy vycházejí především z dat z těchto kardiovaskulárních studií, tedy z dat pacientů v sekundární prevenci. Pro nemocné v primární prevenci máme důkazů ještě relativně málo a musíme brát v potaz, že u jinak zdravých diabetiků ne vše bude fungovat stejně jako u osob s etablovaným kardiovaskulárním onemocněním.“
Klíčových faktorů KV rizika je několik. Věk ovlivnit nelze, redukcí hmotnosti, pohybem nebo léčbou pioglitazonem lze však intervenovat inzulinovou rezistenci, která hraje důležitou roli při vzniku diabetu. Ovlivnit lze také dyslipidémii a hypertenzi – je potěšující, že přibližně 80 procent českých diabetiků užívá inhibitory ACE nebo sartany. „Zbývá nám hyperglykémie, která superponuje všechna rizika. Když má dostatek času, podněcuje endoteliální dysfunkci, jež je předstupněm rozvoje aterosklerózy. Hyperglykémie se rozvíjí pozvolna. Časným podáním gliptinů lze posunout křivku glykémie níže. Zlepší se tak kompenzace a plocha rozdílu pod křivkami se stává v čase deseti až patnácti let významnou. Jde vlastně o parafrázi efektu známého ze studie UKPDS,8“ pokusil se prof. Kvapil vysvětlit protektivní účinky časné kompenzace diabetu pomocí léků, které mají podle něj jednu zásadní výhodu, jež se promítá do reálné praxe a moc neční z klinických studií – maximální compliance ze strany pacienta. Doplnil, že gliptiny byly vždy testovány jako nadstavba nad monoterapií metforminem, lékem první volby, což s sebou nese jisté riziko: „V diabetologii je dobře popsána takzvaná klinická inercie, tedy neschopnost či neochota zahájit nebo intenzifikovat léčbu i přesto, že k tomu existují objektivní důvody. Může trvat až tři roky, než diabetolog u více než poloviny svých pacientů změní monoterapii, a ještě déle, než přidá další lék do kombinace.“ To jsou podle prof. Kvapila velmi závažná data.9 Hyperglykémie má za tuto dobu léčebného otálení čas poškodit celý organismus. „Položme si tedy otázku,“ vyzval prof. Kvapil posluchače, „proč nepřistoupit k léčbě diabetu jako hypertenziologové k léčbě hypertenze. U diabetiků a nejen u nich je přece běžné léčit hypertenzi troj‑ i čtyřkombinací, aby bylo dosaženo cíle. Proč tedy dávat jednu tabletu, když můžeme podat dvě, v relativně nižší dávce a s lepším efektem? Monoterapií ostatně ani nelze u diabetiků dosáhnout cílových hodnot glykémie.“
V roce 2014 byl zveřejněn design studie VERIFY,10 která se snaží srovnat délku trvání kompenzace glykémie při časné kombinační léčbě vildaglipinem s metforminem ve srovnání se standardní léčbou metforminem samotným. „Studie ještě není ukončena. Věřím ale, že iniciální kombinovaná léčba se ukáže jako prospěšná, protože gliptiny sníží glykémii více než metformin samotný. Sníží se tak i celková expozice hyperglykémii, která je původcem řady závažných komplikací,“ uzavřel prof. Kvapil. Během sympozia směřovalo k řečníkům několik otázek přes aplikaci sli.do, z nichž lze vyzdvihnout několik: diabetology zajímaly přístupy snižující riziko hypoglykémie, management diabetu u starších osob a bezpečnost gliptinů při zhoršené funkci ledvin.
Odpověděl prof. Haluzík a shrnul tak meritum věci: „Víme, že naši pacienti se nejvíce bojí hypoglykémie. Obávají se jí ale i lékaři. Průzkumy shodně ukazují, že 74 procent lékařů by své pacienty léčilo intenzivněji, kdyby neměli obavu z hypoglykémie. Je tedy zásadní, že léčba gliptiny riziko hypoglykémie nezvyšuje. Jak už uvedl profesor Kvapil, pacienti velmi dobře adherují k léčbě gliptiny. Klinická praxe také ukazuje, že nejlepší compliance mají nemocní s fixní kombinaci gliptinu s metforminem. Gliptiny tedy stále mají své místo v léčbě diabetu 2. typu, ať již mluvíme o populaci starších a křehkých pacientů, u nichž je zásadní prevence hypoglykémií v rámci méně ambiciózní léčby diabetu, či o pacientech s renální insuficiencí. Osob starších 75 let je v populaci přibližně 35 procent a přibývá i nemocných se zhoršenou funkcí ledvin. Ve všech stadiích renální insuficience lze bezpečně použít linagliptin, a to bez redukce dávky, a vildagliptin, který se při glomerulární filtraci nižší než 30 ml/min/1,73 m3 podává v poloviční dávce, tedy jedna tableta denně.“11,12
Literatura:
1. Inzucchi SE et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient‑Centered Approach. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364–1379.
2. Davies MJ et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018 Dec;61(12):2461–2498.
3. Vývoj úmrtnosti v České republice – 2006–2016. ČSÚ 2017. Dostupné na www.czso.cz.
4. Pfeffer MA et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015;373:2247–2257.
5. Holman RR et al. Effects of Once‑Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377:1228–1239.
6. Marso SP et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834–1844.
7. Marso SP. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375:311–322.
8. King P et al. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov;48(5):643–648.
9. Brož J et al. Current Level of Glycemic Control and Clinical Inertia in Subjects Using Insulin for the Treatment of Type 1 and Type 2 Diabetes in the Czech Republic and the Slovak Republic: Results of a Multinational, Multicenter, Observational Survey (DIAINFORM). Diabetes Ther. 2018 Oct;9(5):1897–1906.
10. Del Prato S et al. Study to determine the durability of glycaemic control with early treatment with a vildagliptin‑metformin combination regimen vs. standard‑of‑care metformin monotherapy‑the VERIFY trial: a randomized double‑blind trial. Diabet Med. 2014 Oct;31(10):1178–1184.
11. SPC linagliptin (Trajenta), www.sukl.cz.
12. SPC vildagliptin (Galvus, Eucreas), www.sukl.cz.
Zdroj: MT