Co jsme se naučili při práci s registry biologické léčby

Revmatoidní artritida (RA) je chronické systémové zánětlivé onemocnění, které vede k destrukci chrupavky a kosti, kloubním deformitám a funkční disabilitě a též zkracuje život svých nositelů o sedm až deset let. Je nejčastějším zánětlivým revmatickým onemocněním a její prevalence v Evropě činí kolem 1 % obyvatelstva. Spondylartritidy představují skupinu zánětlivých systémových onemocnění, která preferenčně postihují zánětem páteřní struktury, ale mohou mít i periferní složku s postižením kloubů synovitidou a entezitidou. Novější epidemiologické studie prokázaly, že výskyt spondylartritid se blíží výskytu RA, tzn. 1 %, přičemž nejčastější spondylartritidou je ankylozující spondylitida (AS). Dřívější představa, že AS je méně závažné onemocnění než RA, nebyla potvrzena, když studie ukázaly u obou nemocí přibližně stejný stupeň poklesu funkce a pracovní disability.

Terapie RA i spondylartritid přípravky blokujícími TNFα představuje již cílenou léčbu, která inhibuje specificky nejdůležitější prozánětlivý cytokin, tumor nekrotizující faktor alfa. Její klinická účinnost je vysoká a příznivé klinické odpovědi lze docílit až u 75 % pacientů, kteří byli refrakterní na dosud maximální dostupnou léčbu, např. methotrexatem. Efekt léčby blokující TNF je mohutný a velmi rychlý - nástup účinku je u většiny pacientů patrný již po dvou týdnech léčby. Dochází jakke zlepšení subjektivních symptomů nemoci, tzn. bolesti a ztuhlosti a zlepšení funkce, tak rychlému poklesu reaktantů akutní fáze.

U části pacientů lze docílit navození remise či stavu nízké aktivity. Při aplikaci anti-TNF u časných forem RA bylo remise dosaženo až v 50 % případů (studie COMET, PREMIER). Kromě popsaného potlačení zánětlivé aktivity dochází po aplikaci blokátorů TNF ke zpomalení až zastavení rentgenové progrese. Klinická účinnost a bezpečnost anti-TNF léků byla prokázána v řadě krátkodobých, randomizovaných studií, nicméně dlouhodobé efekty známy nebyly, a to ani z hlediska účinnosti, ani především z hlediska bezpečnosti. Další data sice přinesly otevřené extenze původně dvojitě zaslepených studií, ty však zahrnuly pouze data o původně vyselektovaných pacientech. Dlouhodobých dat bylo třeba především kvůli obavám, že cytokinové inhibitory mohou dlouhodobě zhoršovat imunitní obranu a imunitní regulace, což by mohlo vést ke zvýšení počtu nežádoucích účinků, jako jsou infekce, malignity a autoimunní onemocnění.

Registry biologické léčby

Na přelomu století byly v řadě evropských států a USA založeny registry pacientů léčených biologickými léky. Přestože se od sebe v určitých aspektech (např. sledované ukazatele, intervaly sledování atd.) liší, mají řadu společných rysů:

* Registry jsou koncipovány jako epidemiologické kohortové studie založené na rekrutaci buď na národní úrovni nebo v omezeném množství center. I Všechny byly buď přímo organizovány, nebo alespoň zřízeny ve spolupráci s národními odbornými revmatologickými společnostmi.

* Všechny představují zcela nezávislé akademické aktivity, společně financované všemi zúčastněnými farmaceutickými společnostmi.

* Nejsou specifické pro určité léky, ale zahrnují všechny registrované biologické léky.

* Některé poskytují farmaceutickým společnostem bezpečnostní data formou pravidelných hlášení, což pomáhá firmám plnit požadavky na bezpečnost ze strany regulatorních agentur.

* Tři největší evropské registry jsou britský, německý a švédský. Mají unifikovaný, standardní způsob evidování závažných nežádoucích účinků, poskytovaný EMEA. Soustřeďují se především na evidenci specifických problémů při biologické léčbě, jako jsou závažné infekce, kardiální onemocnění, hematologická onemocnění, onemocnění CNS, malignity, úmrtí, ale i na otázky těhotenství.

Výhodou akademicky řízených registrů oproti postmarketingovým studiím organizovaným farmaceutickým průmyslem je fakt, že pacienti jsou sledováni nezávisle na tom, zda s daným lékem pokračují či nikoliv, ale pozorování pokračuje i při switchi na další biologický lék, takže pacienti jsou v registrech sledováni pět až deset let.

Nejdůležitější poznatky z registrů biologické léčby

Infekce

Data z několika největších registrů ukazují na mírné zvýšení rizika závažných infekcí po aplikaci anti-TNF léků u pacientů s RA oproti kontrolní skupině pacientů s RA bez anti-TNF terapie, a to v řádu RR (relativní riziko) 1,2-2. Výsledky jsou však velmi heterogenní, podle použitých metodik. Nutno si uvědomit, že pacienti s RA mají oproti pacientům bez RA obecně vyšší riziko infekce, jež dále zvyšují další léky, jako např. glukokortikoidy nebo cytostatické chorobu modifikující antirevmatické léky (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs - DMARD, např. methotrexat, cyklofosfamid). Výsledky je nutné vždy adjustovat metodou mnohočetné regresní analýzy.

Co však registry ukázaly jednoznačně, je zvýšené riziko některých infekcí, jako je tuberkulóza, oportunní a mykotické infekce. Jsou popisovány častější infekce v některých specifických místech - kůže, měkká tkáň, klouby. Tento fakt nebyl při schválení anti-TNF terapie příliš znám, protože ani pečlivě provedené studie fáze III neměly dostatečnou sílu některé tyto vzácnější nežádoucí účinky popsat. Screening na latentní TBC nebyl iniciálně vůbec doporučován. Data z registrů ze zemí s jinou epidemiologickou situací než v USA ukázala zvýšení rizika vzniku TBC v řádu 10- až 20krát (např. ve Španělsku). Po zavedení screenovacích procedur (rentgen plic, vyšetření, tuberkulinový test) se počet nově vzniklých onemocnění TBC dramaticky snížil. Výsledky z registrů ukazují také na rozdíly v riziku vzniku TBC po jednotlivých anti-TNF přípravcích, kdy je vyšší po monoklonálních protilátkách než po fúzovaném proteinu. Riziko vzniku infekce po anti-TNF (včetně TBC) je také vyšší v prvních šesti měsících léčby.

Lymfomy a solidní nádory

Problematika výskytu lymfomů a solidních nádorů po anti-TNF léčbě je velmi složitá a také na tomto příkladě je možno demonstrovat užitečnost registrů. Výskyt lymfomů u RA je obecně zvýšen a riziko narůstá u silně aktivních forem RA. Výskyt lymfomů i solidních nádorů mohou dále ovlivňovat některé další používané léky (glukokortikoidy, cytostatická DMARD). Metaanalýza randomizovaných studií provedená Bongartzem a publikovaná v JAMA ukazovala na zvýšené riziko vzniku lymfomů po anti-TNF léčbě. Proti této práci však byla vznesena celá řada metodologických výhrad. Nová data především ze švédských registrů na řádově větší populaci pacientů nepotvrdila ani zvýšený výskyt lymfomů, ani zvýšený celkový počet solidních nádorů. Výskyt nádorů se však může lišit v jednotlivých lokalizacích. Je nutné dále tuto problematiku sledovat, získat ještě větší kohorty pacientů (eventuálně spojit výsledky z více registrů) a pacienty sledovat řádově až deset let. Výhodné by bylo rovněž srovnání s kontrolní skupinou pacientů s RA neléčených biologickými léky.

Kardiovaskulární příhody

Pacienti s RA mají dvakrát zvýšené riziko infarktu myokardu. Ateroskleróza je částečně zánětlivé onemocnění, spojené s elevací reaktantů akutní fáze. Potlačení zánětlivé zátěže organismu může teoreticky vést ke snížení kardiovaskulární morbidity i mortality a data z registrů to potvrzují. Např. ve skupině 8 760 pacientů z britského registru byl výskyt infarktu myokardu u pacientů, kteří pozitivně odpověděli na anti-TNF léčbu, signifikantně nižší než u pacientů, kteří na léčbu neodpověděli. Registry nepotvrdily ani zvýšený nový výskyt srdečního selhání po anti-TNF léčbě, ani zhoršení již přítomného srdečního selhávání.

Těhotenství

Data ze dvou registrů analyzovala ženy, které byly během těhotenství léčeny anti-TNF léky. Nebyly zaznamenány častější vývojové poruchy plodů ani problémy v těhotenství. Nicméně data o této problematice zůstávají limitována a je nutná velká opatrnost a je sledovat doporučení regulatorních agentur.

Adherence k léčbě (tzv. přežívání na léčbě)

Adherence k léčbě je obecně u biologik velmi dobrá a lepší než u syntetických DMARD. Ve většině registrů přežívá na jednom typu biologických léků 12 měsíců kolem 80 % pacientů, tři roky pak kolem 65-70 % pacientů. K přerušení terapie vede asi stejně často primární neúčinnost léčby nebo její nežádoucí účinky. Poněkud méně časté je postupné selhání účinnosti (tzv. sekundární selhání). Data z některých registrů ukazují, že přežívání na druhém anti-TNF léku je kratší než na prvním anti-TNF (např. ve Španělsku) a že druhý anti-TNF může být i méně účinný (britský registr).

Data z dalších registrů včetně českého (viz níže) však toto nepotvrzují. Při srovnání účinnosti druhého biologického léku data ze švýcarského registru ukazovala na lepší účinnost rituximabu než druhého anti-TNF. Jde však o otevřené sledování a výsledky by bylo nutné potvrdit v randomizované, dvojitě zaslepené head-to-head studii, která zatím nebyla provedena.

Národní registr pacientů léčených biologickými léky v Česku - ATTRA

Registr ATTRA byl založen výborem České revmatologické společnosti (ČRS) ČLS JEP na podzim 2001. Motivací k jeho založení bylo několik: l. obecné doporučení Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) a Evropské lékové agentury (EMEA) k zakládání registrů biologických léků, 2. první pozitivní výsledky z registrů v západní Evropě, 3. akademické aktivity členů výboru ČRS především z Revmatologického ústavu v Praze, 4. příklady z jiných oborů - např. onkologie, 5. žádost pojišťoven o možnou kontrolu odborné společnosti nad touto velmi účinnou, ale potenciálně toxickou a drahou léčbou.

Prvním předpokladem založení registru bylo publikování doporučení České revmatologické společnosti pro indikaci, sledování účinnosti a bezpečnosti biologické léčby. Kritéria ČRS byla odvozena od kritérií britských a později byla modifikována. Původně byla zakotvena na třech pilířích: a) selhání nejméně dvou DMARD v minulosti, b) vysoká aktivita RA - hodnota DAS 28 nad 5,1, c) nepřítomnost kontraindikací k léčbě. Protože se později prokázalo, že anti-TNF léčba je účinnější u časných forem RA, byla indikace upravena tak, že nyní stačí selhání jednoho DMARD. Prahová hodnota aktivity DAS 28 5,1 je diskutována, neboť v některých západních státech byla snížena na 3,2.

Druhým předpokladem bylo získání zkušeného partnera, který by měl technické možnosti registr vytvořit, logisticky podporovat a monitorovat. Takového partnera jsme našli v Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně. Byl vytvořen protokol fungování registru a pacientova karta (tzv. CRF - Case Report Form). Zpočátku byl papírový, od roku 2007 je už elektronický. Byl vytvořen systém monitorování nežádoucích účinků a byl připraven informovaný souhlas pacienta s účastí v projektu.

Třetím předpokladem bylo vytvoření center biologické léčby, protože bylo jasné, že tuto vysoce specializovanou péči je nutné minimálně na začátku koncentrovat do center, která mají odpovídající technické i personální podmínky pro tuto medicínsky, ale i logisticky náročnou činnost. Výbor ČRS po diskusi doporučil šest center, přičemž vzhledem k infuznímu charakteru prvního anti-TNF přípravku šlo především o lůžková oddělení fakultních a krajských nemocnic. Později byl počet zvýšen na deset a nyní se biologická léčba provádí celkem v 21 centrech, aby byla zajištěna její lepší dostupnost. Žádosti o nová centra byly vždy adresovány na prezidium ČRS, které pokaždé hodnotilo technickou i personální vybavenost uchazeče i regionální potřebu zřizování

Pokračování na str. 5

dalšího centra. Výbor ČRS má jen doporučující funkci - centrum mohou oficiálně uznat formou uzavření speciální smlouvy jenom zdravotní pojišťovny.

Čtvrtým předpokladem bylo najít společnou řeč se zdravotními pojišťovnami při financování této péče, což se přes občasné problémy podařilo a v současné době je spolupráce velmi dobrá. Výbor ČRS vypracovává každý rok zprávu o výsledcích léčby pro potřeby VZP a eventuálně dalších pojišťoven. Vždy na podzim je připraven plán počtu pacientů na příští rok podle jednotlivých diagnóz. Problémem bývá někdy kontakt se zdravotními pojišťovnami na regionální úrovni, pozdní podepsání zvláštních smluv a zpožďování plateb za léčbu.

Pátým předpokladem byla společná domluva se zúčastěnými farmaceutickými firmami, které za jasných a transparentních podmínek společně registr financují. Firmy akceptovaly fakt, že se náklady výhodně zúročují ve formě vysoké kvality léčby s anti-TNF přípravkem, v podobě získávaných výsledků i společenské akceptace této formy léčby.

Registr ATTRA se dnes skládá z mnoha podregistrů. Existují samostatné registry pro revmatoidní artritidu, ankylozující spondylitidu, juvenilní idiopatickou artritidu a psoriatickou artritidu. Zahrnuty jsou všechny registrované biologické léky pro revmatologické indikace: infliximab, adalimumab, etanercept, rituximab, abatacept. Připravuje se registr pro tocilizu-mab a certolizumab.

Důležité výsledky z národního registru ATTRA

Celkem bylo od roku 2002 zařazeno 1 978 pacientů s revmatoidní artritidou, 751 s ankylozující spondylitidou a 230 s psoriatickou artritidou.
Průměrný věk pacienta s RA při zařazení do registru je 47 let a trvání nemoci deset let. Jde tedy převážně o pacienty s dlouhotrvající pokročilou RA. Aktivita při zahajování léčby je vysoká, když průměrné DAS 28 na začátku léčby je 6,7. Poté dochází k rychlému poklesu aktivity a průměrné DAS 28 po třech měsících léčby je 4,1. Průměrný C-reaktivní protein (CRP) na začátku léčby je 30 mg/l a po třech měsících klesá na 6,5 mg/l. Tento efekt je dlouhodobý, což prokazují výsledky i po třech letech léčby. Dochází k signifikantnímu zlepšení funkce (pokles HAQ, Health Assessment Questionnaire, v průměru o 0,5) a zlepšuje se kvalita života. Remise onemocnění bylo možno dosáhnout v 26 % po třech letech léčby, přičemž výskyt remise byl častější po etanerceptu než po infliximabu a nelišil se u adalimumabu.

Registr ATTRA jako jediný na světě hodnotí ve vybraných centrech i rentgenovou progresi pomocí Sharpova skóre. Prokázali jsme, že oproti odhadované roční progresi před léčbou anti-TNF (8,56) Sharpových jednotek dochází v průběhu léčby anti-TNF ke zpomalení čtyřikrát (2,06) (viz obr. 1). Přežívání na léčbě anti-TNF v registru ATTRA u nemocných s RA činí 80 % po roce léčby, 60 % po dvou letech a 51 % po třech letech. V přežívání na léčbě byly zjištěny určité rozdíly, když pacienti léčení etanerceptem setrvávali na terapii déle než pacienti na infliximabu (viz obr. 2). Při nedostatečném efektu anti-TNF léčby je jednou z alternativ pokračovat v terapii a zvýšit dávku.

Zvýšení dávky bylo doporučováno především po infliximabu, který má možné zvýšení dávky i v SPC. Provedli jsme randomizovanou dvojitě zaslepenou studii, do níž byli zařazeni pacienti léčení 12 měsíců infliximabem v obvyklé dávce 3 mg/kg po osmi týdnech intravenózně, u kterých přetrvávala určitá klinická aktivita. V jedné skupině byla zvýšena dávka na 5 mg/kg a ve druhé skupině se pokračovalo se 3 mg/kg. Zvýšení dávky nepřineslo zlepšení účinnosti, a proto je nedoporučujeme. Nedávná metaanalýza naše výsledky potvrdila a stejný fakt bylo možné pozorovat i po zvýšení dávky etanerceptu a adalimumabu. Při hodnocení přežívání na druhém anti-TNF přípravku jsme zjistili, že je nejméně tak dlouhé jako při prvním anti-TNF léku (viz obr. 3) a že účinnost druhého anti-TNF přípravku je stejně dobrá jako u prvního. V tomto aspektu se naše výsledky liší od některých registrů, i když v řadě dalších byly získány obdobné výsledky. Na základě dobrých výsledků změny anti-TNF přípravku ČRS tuto změnu (tzv. switch) doporučuje, a to v případě selhání prvního anti-TNF léku. Druhou alternativou po selhání prvního anti-TNF přípravku je aplikace biologického léku s jiným mechanismem účinku, např. rituximabu či abataceptu. V registru ATTRA byla vyhodnocena účinnost rituximabu u 120 pacientů. Byla zjištěna lepší účinnost léčby rituximabem u pacientů s pozitivními revmatoidními faktory.

Průměrná doba do nutnosti aplikovat druhou sérii rituximabu byla 7,7 měsíce. Došlo k poklesu průměrného DAS z 6,6 na 4,8 ve 24. týdnu.
Do registru bylo zařazeno celkem 715 nemocných s AS a v tomto smyslu je ATTRA jeden z největších zdrojů informací o dlouhodobých výsledcích léčby v běžné klinické praxi, protože na rozdíl od RA v mnoha zemích registry pro AS nebyly zřízeny nebo mají relativně malé počty pacientů. Průměrný věk pacienta s AS při zařazení do registru ATTRA je 37 let a trvání nemoci osm let. Aktivita při zahájení léčby je vysoká (Bath Ankylosing Spondylitis Di-sease Activity Index - BASDAI, 6,4), CRP 31 mg/l, sedimentace 40 mm/h a funkční postižení již významné (HAQ 1,1) (viz tab. 1). Průměrné hodnoty BASDAI po třech letech jsou 3,0, CRP 7,5 mg/l a sedimentace 12,l mm/h. Přežívání na léčbě je podstatně lepší než u RA a po třech letech léčby činí 75 % (viz obr. 4). Zjistili jsme i lepší adherenci k léčbě u mužů než u žen, a to jak v indikaci AS, tak i RA.

Kromě klinických ukazatelů aktivity u AS jsou hodnoceny i některé farmako-ekonomické ukazatele, jako je např. počet pracujících a částečně či plně invalidních pacientů.V naší kohortě pacientů s AS v registru ATTRA jsme zjistili, že počet pracujících pacientů se zvýšil ze 48 % na 63 % po jednom roce léčby. Ekonomický přínos této léčby v českých podmínkách je v současné době vyhodnocován.

Nežádoucí účinky léčby v registru ATTRA

Nežádoucí účinky při léčbě anti-TNF jsou samozřejmě pečlivě monitorovány dle mezinárodních standardů. Tolerance léčby biologiky je v principu velmi dobrá. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u pacientů s RA v 10 %, závažné infekce v 2,5 %, nezávažné infekce v 27 % a tuberkulóza v 0,55 % případů. Výskyt nežádoucích účinků anti-TNF léčby byl nižší u spondylartritid, odpovídající hodnoty pro pacienty s AS pro závažné nežádoucí účinky byly 3 %, závažné infekce 1,4 %, nezávažné infekce 17 % a tuberkulóza 0,42 % případů. Výskyt závažných infekcí odpovídá zhruba údajům ze zahraničních registrů. Pozorování podstatně nižšího výskytu nežádoucích účinků u bechtěreviků než u pacientů s revmatoidní artritidou v českém registru je prioritní i v mezinárodním kontextu, protože porovnává dva registry, v nichž byla použita stejná metodologie registrace nežádoucích účinků. Jinak je vysvětlení tohoto faktu logické - bechtěrevici jsou při léčbě v průměru o deset let mladší než revmatici, mají podstatně méně současné léčby kortikosteroidy a DMARD, ale i méně tzv. komorbidit.

Zvláštní problematiku při anti-TNF léčbě představuje možnost vývoje tuberkulózy. Může jít jak o vznik nové infekce, tak o reaktivaci staré, tzv. latentní TBC. V registru ATTRA bylo registrováno celkem 11 případů klinicky manifestní TBC, což při expozici 7 366 paciento-roků dává incidenci 149/100 000, což je patnáctkrát více než incidence v naší populaci. Celkem šest případů TBC vzniklo v letech 2002-2004 v době, kdy nebyl prováděn screening na latentní TBC, po jeho zavedení výskyt TBC podstatně poklesl (podobně jako např. ve španělském registru). Celkem u sedmi pacientů se vyvinulo TBC po infliximabu, u tří po adalimumabu a u jednoho po etanerceptu. Na základě našich zkušeností z registru a na základě vlastních výsledků se screeningem latentní TBC před zahájením, ale i v průběhu léčby navrhl pracovní tým ČRS pod vedením prof. Vencovského nová doporučení pro screening latentní TBC pro léčbu pacientů s revmatickým onemocněním. Konstatoval přínos dosavadních kritérií, nicméně zvážil také jejich praktickou proveditelnost v běžné klinické praxi, která nebyla vždy optimální. Návrh nových doporučení je jednodušší a představuje určitý kompromis (viz tab. 2).

Závěr

Základem současné medicíny je jistě medicína založená na důkazech (Evidence Based Medicine - EBM), jejímž stavebním kamenem jsou randomizované kontrolované dvojitě zaslepené studie publikované v kvalitních časopisech. Nicméně ani rozsáhlé programy tří fází klinického zkoušení léků před registrací léků nemusejí přinášet dostatek informací např. o některých zřídka se vyskytujících nežádoucích účincích. Anticytokinová léčba představuje významný zásah do imunitního systému jedince a jeho důsledky v delším časovém horizontu nebyly známy (infekce, nádory, autoimunitní onemocnění). Mnoho významných informací přinesly až registry biologické léčby a staly se i určitým modelem pro jiné oblasti medicíny. Kromě bezpečnostních dat jsou důležitá i data o účinnosti, když se v registrech hodnotí na rozdíl od klinických studií neselektovaní pacienti, a navíc v rámci dlouhodobé léčby. Důležitá jsou i farmakoekonomická data, která se mohou v různých státech lišit. Národní registr ATTRA byl dlouho jediným registrem biologické léčby v revmatologii v regionu střední a východní Evropy. Výsledky z ATTRA byly opakovaně přijaty k ústní prezentaci na evropském sjezdu (naposledy EULAR 2009, Kodaň) a byly publikovány v několika zahraničních publikacích. Výsledky z ATTRA přispěly k optimalizaci biologické léčby v našich podmínkách. Poděkování patří všem spolupracovníkům v centrech biologické léčby včetně řady výzkumných sester.

Zdroj: Medical Tribune